Аминоглутетимид

Подавляет ферментативное превращение холестерина в прегненолон и ингибирует биосинтез корой надпочечников глюко- и минералокортикоидов, эстрогенов и андрогенов. Блокирует различные стадии образования стероидов: гидроксилирование боковых цепей у 11, 18 и 21 углеродных атомов и гидроксилирование, необходимое для ароматизации андрогенов в эстрогены (связывается с цитохромом P450). Снижение адреналовой секреции кортизола компенсаторно повышает секрецию АКТГ гипофизом (может быть подавлена одновременным назначением гидрокортизона); ингибирует синтез тироксина щитовидной железой и по принципу обратной связи увеличивает секрецию тиреотропного гормона. Обладает противосудорожной активностью.

Действие (угнетение функции коры надпочечников) проявляется через 3-5 дней. Восстановление нормальной базальной секреции надпочечников и реакции на стресс обычно отмечается в течение 72 ч после отмены комбинированной терапии аминоглутетимид/гидрокортизон; для восстановления функции коры надпочечников после длительного лечения (например 1 год и более) может потребоваться более продолжительное время.

У больных с синдромом Иценко-Кушинга уменьшает повышенный уровень кортизона в крови, и, соответственно, выраженность симптоматики. Редуцирует уровень эстрогенов в крови и подавляет их биосинтез в опухолевой ткани, способствует регрессии опухолевого процесса у женщин с гормонозависимыми злокачественными опухолями молочной железы в период менопаузы. Эффективен для терапии прогрессирующих опухолей, в т.ч. при прогрессирующей карциноме предстательной железы, при развитии метастазов в мягкие ткани и кости. Имеются сведения о возможности применения в составе комплексной терапии гипертонической болезни.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В двухгодичном исследовании канцерогенности аминоглутетимида, проведенном на крысах, при использовании доз 10-60 мг/кг/сут (примерно 0,04-0,2 МРДЧ в пересчете на мг/м²), была обнаружена статистически достоверная дозозависимая тенденция развития доброкачественных и злокачественных новообразований коры надпочечников и фолликулярных клеток щитовидной железы у животных обоих полов. Статистически значимое повышение (0,05 уровень) частоты возникновения овариальных тубулярных аденом наблюдалось при дозе 60 мг/кг/сут. Показана статистически значимая дозозависимая тенденция появления папиллом мочевого пузыря у самцов.

Аминоглутетимид изменяет фертильность у самок крыс: при дозах, эквивалентных 0,5-1,25 МРДЧ, обнаружено снижение частоты имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Значимость этих данных для человека неизвестна.

В исследованиях на крысах показано, что аминоглутетимид в дозах, в 3 раза превышающих МРДЧ, повышает частоту фетальных смертей и обладает тератогенным эффектом, включая ложный гермафродитизм.

Аминоглутетимид проходит через плаценту. В ранних исследованиях среди примерно 5000 пациенток было зафиксировано 2 случая псевдогермафродитизма у грудных девочек, чьи матери одновременно принимали антиконвульсанты.

После приема внутрь быстро и полностью всасывается, биодоступность - 92-98%. Т_maxв среднем - 1,5 ч. Связывание с белками плазмы- 21-25%; концентрация в клетках крови - в 1,4-1,7 раз выше плазменной. В диапазоне доз 125-1000 мг величина равновесной концентрации в крови пропорциональна дозе; при дозах 500 и 1000 мг в сутки, ежедневно в течение 3 мес величины равновесной концентрации составляют 4,5 и 9,5 мкг/мл соответственно. Метаболизируется в печени (окисление и ацетилирование ароматической аминогруппы) до неактивных или малоактивных метаболитов, основной метаболит - N-ацетиламиноглутетимид; у некоторых больных возможна генетическая вариабельность скорости ацетилирования. Объем распределения - 76 л. T_1/2 после приема однократной дозы- 12,5 ч; после длительного приема (2-32 нед) - снижается до 7 ч, т.к. аминоглутетимид является индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома Р450 печени, что приводит к увеличению скорости собственного метаболизма. Выводится почками (34-54% - в неизмененном виде в течение 48 ч) и с желчью (3-7%). Удаляется при гемодиализе.