Дорзоламид

Дорзоламида гидрохлорид селективно угнетает активность карбоангидразы II (КА-II) человека.

Карбоангидраза (КА) - фермент, присутствующий во многих тканях организма (в т.ч. в тканях глаза) и участвующий в процессе гидратации диоксида углерода и дегидратации угольной кислоты. У человека этот фермент представлен различными изоферментами, наиболее активным из которых является карбоангидраза II (КА-II), первоначально обнаруженная в эритроцитах, а затем и в клетках других тканей. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела глаза приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости (преимущественно за счет уменьшения образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта ионов натрия и жидкости).

При местном применении в виде 2% офтальмологического раствора дорзоламида гидрохлорид снижает повышенное внутриглазное давление, которое является ведущим фактором риска в патогенезе повреждения зрительного нерва и глаукоматозного ухудшения зрительных функций (выпадение полей зрения).

После местной аппликации дорзоламид проникает в системный кровоток. При длительном регулярном применении аккумулируется в эритроцитах в результате связывания с КА-II, содержащейся в них в значительном количестве. Метаболизируется с образованием единственного производного (N-дезэтил-метаболит), который менее активен в отношении карбоангидразы II, но обладает способностью ингибировать карбоангидразу I. Метаболит дорзоламида также аккумулируется в эритроцитах, где связывается преимущественно с КА-I. Концентрации дорзоламида и его метаболита в плазме в большинстве случаев не достигали предела чувствительности метода количественного определения (менее 15 нМ). Связывание дорзоламида с белками плазмы составляет приблизительно 33%. Дорзоламид выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде, метаболит также экскретируется с мочой. После отмены дорзоламида процесс высвобождения его из эритроцитов носит нелинейный характер и проявляется быстрым снижением концентрации в начальной стадии с последующим замедлением процесса (Т_1/2 - около 4 мес).

Для оценки системного воздействия дорзоламида гидрохлорида при длительном местном применении его назначали здоровым добровольцам (n=8) внутрь по 2 мг дважды в сутки в период времени до 20 нед. Полученная при этом доза примерно соответствует количеству активного вещества, проникающего в кровь при инстилляции дорзоламида гидрохлорида (в виде 2% раствора) трижды в день. Состояние равновесия (стабильная концентрация) устанавливалось в течение 8 нед. Ингибирование КА-II и подавление общей карбоангидразной активности не достигало уровня ингибирования, необходимого для реализации фармакологического эффекта на почечную функцию или на дыхательную систему у здоровых людей.

Клинические исследования

Эффективность дорзоламида гидрохлорида (в виде 2% офтальмологического раствора) оценивалась в клинических исследованиях при лечении повышенного внутриглазного давления (более 23 мм рт.ст.) у пациентов с глаукомой или офтальмогипертензией. На фоне инстилляций дорзоламида гидрохлорида снижение внутриглазного давления составляло приблизительно 3-5 мм рт.ст. на протяжении дня, эффект сохранялся в течение всего периода исследований (до 1 года).

Эффективность при использовании менее чем 3 раза в сутки (монотерапия или в комбинации с другими средствами) не установлена.

В одногодичном клиническом исследовании было проведено сравнение действия на роговичный эпителий дорзоламида гидрохлорида (в виде 2% офтальмологического раствора) при использовании трижды в сутки и офтальмологических растворов бетаксолола (2 раза в сутки) и 0,5% раствора тимолола малеата (2 раза в сутки). Не обнаружено статистически значимых различий между группами по влиянию ЛС на корнеальный эпителий (количество эндотелиальных клеток, толщина роговичного эпителия).

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность снижения внутриглазного давления были продемонстрированы у детей в трехмесячном многоцентровом двойном слепом исследовании.

Применение у пожилых пациентов. Различий в эффективности и безопасности применения дорзоламида у пациентов пожилого и более молодого возраста отмечено не было.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В двухгодичных исследованиях дорзоламида гидрохлорида у крыс линии Sprague-Dawley (самцы и самки) было отмечено возникновение папиллом мочевого пузыря у самцов крыс при пероральном введении доз 20 мг/кг/сут (в 250 раз выше рекомендуемой офтальмологической дозы для человека). Возникновение папиллом у крыс не отмечалось при дозах, примерно в 12 раз превышающих дозы для человека. В 21-месячном исследовании у мышей не было отмечено развития связанных с введением лекарства опухолей при введении самцам и самкам доз до 75 мг/кг/сут (в 900 раз выше рекомендуемой дозы для человека при офтальмологическом применении).

Повышение частоты возникновения папиллом мочевого пузыря у самцов крыс - это эффект, характерный для ингибиторов карбоангидразы. Крысы в высокой степени подвержены развитию папиллом в ответ на инородные тела, соединения, вызывающие кристаллурию и различные натриевые соли.

Не обнаружено изменений в эпителии мочевого пузыря у собак, получавших в течение 1 года дорзоламида гидрохлорид внутрь в дозах 2 мг/кг/сут (в 25 раз выше рекомендуемой офтальмологической дозы для человека) или у обезьян при местном (глазном) применении 0,4 мг/кг/сут (в 5 раз выше рекомендуемой офтальмологической дозы для человека) в течение 1 года.

Не выявлено мутагенной активности в ряде тестов, включая in vivo цитогенетический тест на мышах, in vitro тест выявления хромосомных аберраций, V-79 тест, тест Эймса и др.

В исследованиях влияния дорзоламида гидрохлорида на репродукцию у крыс не выявлено неблагоприятного влияния на способность к размножению у самцов и самок при дозах в 180 или 94 раза (соответственно) выше рекомендуемой дозы для человека при офтальмологическом применении.