Флударабин

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) быстро дефосфорилируется (в течение нескольких минут после в/в инфузии) до 2-фтор-арабинофуранозиладенина (2-фтор-ара-А). Внутри клетки рефосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (основного метаболита). Последний ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Частично связывает РНК-полимеразу II и тормозит синтез белка (главным образом в S-фазе клеточного цикла). Активирует механизм фрагментации ДНК и апоптоз лимфоцитов (показано в исследованиях in vitro на лимфоцитах больных хроническим лимфолейкозом).

Оказывает цитотоксическое, иммунодепрессивное действие, угнетает гемопоэз.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не обнаружено мутагенных свойств в тесте Эймса при использовании нескольких штаммов Salmonella typhimurium, включая штаммы TA-98, TA-100, TA-1535 и TA-1537. Не оказывал мутагенного действия на клетки яичников китайских хомячков в локусе гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы как в условиях метаболической активации, так и без нее. Однако в опытах in vitro с использованием этих клеток в условиях метаболической активации отмечались хромосомные аберрации. Установлено также, что в опытах in vitro как в условиях метаболической активации, так и без нее, флударабин вызывал увеличение частоты обмена сестринских хроматид.

В опытах на мышах, крысах и собаках выявлены дозозависимые неблагоприятные эффекты на репродуктивную систему самцов (уменьшение средней массы яичек у мышей и крыс, тенденция к ее снижению у собак, дегенерация и некроз сперматогенного эпителия у мышей, крыс и собак). Возможное неблагоприятное влияние флударабина на фертильность у человека в достаточной мере не оценено.

В ходе двух испытаний, проводившихся в Онкологическом центре M.D.Anderson (MDACC), штат Техас, и Юго-Западной группой онкологов (SWOG), США показана эффективность флударабина при лечении рефрактерных к терапии алкилирующими средствами больных с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Пациентам вводили флударабин в/в в дозе 22-40 мг/м²(MDACC) и 15-25 мг/м²(SWOG) ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Частота ремиссии в исследованиях MDACC и SWOG составила 48 и 32% соответственно. В обоих исследованиях полная ремиссия составила 13%, частичная ремиссия - 35% (MDACC) и 19% (SWOG). Эти данные были получены в соответствии со стандартными критериями Национального онкологического института. Способность флударабина вызывать значительное количество ремиссий у пациентов с устойчивым к терапии ХЛЛ свидетельствует о минимальной перекрестной резистентности с обычно применяемыми средствами для лечения ХЛЛ. Среднее время наступления ремиссии составило 7 нед (в пределах от 1 до 68 нед), по данным MDACC, и 21 нед (в пределах от 1 до 53 нед), по данным SWOG. После лечения флударабином медиана выживаемости всех пациентов с устойчивым к терапии ХЛЛ составила 43 и 52 нед в исследованиях MDACC и SWOG соответственно. В исследованиях MDACC улучшение до фазы II и более наблюдалось у 7 из 12 пациентов (58%), в исследованиях SWOG - у 5 из 7 пациентов (71%) с ХЛЛ III-IV фазы.

По данным Поддубной И.В., эффективность флударабина при III-IV стадиях неходжскинских лимфом низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ) неодинакова при применении на разных этапах болезни. При рецидиве заболевания и у рефрактерных к I линии терапии она составляет 40% (30-71%) при частоте полных ремиссий (ПР) 11% (4-12%); использование препарата в качестве I линии у нелеченных больных более результативно: общий эффект - 59% (44-87%), при двукратном увеличении частоты ПР - 22% (9-50%). Предварительные данные при использовании у рефрактерных больных комбинации флударабина с митоксантроном показали ПР 56-67% при результативности 90%, комбинации флударабин (25 мг/м²3 дня), митоксантрон (10 мг/²1 день), дексаметазон (5 дней) позволяют достичь ПР у 43-47%, частичной ремиссии - у 29-47% больных. При достижении ПР в 82% обнаружены молекулярные ремиссии, и в 84% ПР сохранялась в течение 2-х лет.

После разовой инфузии флударабина фосфата больным ХЛЛ в дозе 25 мг/м²в течение 30 мин С_max2-фтор-ара-А в плазме достигала 0,57 мкг/мл к окончанию инфузии. Умеренная кумуляция 2-фтор-ара-А с С_max0,54 мкг/мл наблюдалась после пяти введений препарата.

Средний Cl - 79 мл/мин/м²(2,2 мл/мин/кг), средний уровень распределения - 83 л/м²(2,4 л/кг). Элиминация происходит в 3 фазы с Т_{1/2альфа}5мин, Т_1/2бета1-2 ч и Т_{1/2гамма}10-20 ч соответственно.

После приема внутрь максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме достигают примерно 20-30% уровня, определяемого при в/в введении к концу инфузии, и сохраняются 1-2 ч после приема. Средняя биодоступность 2-фтор-ара-А - 50-65% после однократного приема внутрь препарата в виде раствора и таблеток.

Экскретируется преимущественно почками (40-60% введенной в/в дозы), примерно 23% в неизмененном виде.

После в/в введения и прима внутрь уровень 2-фтор-ара-А в плазме и величина AUC линейно зависят от дозы, в то время как Т_1/2, плазменный клиренс и объем распределения от дозы не зависят. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек отмечается снижение клиренса креатинина, поэтому им показано уменьшение дозы.

Клеточная фармакокинетика. Активно транспортируется в лейкемические клетки, быстро рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат-2-фтор-ара-АТФ является основным внутриклеточным метаболитом. C_max2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ достигается в среднем через 4 ч. Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме, что указывает на кумуляцию в опухолевых клетках. Т_1/22-фтор-ара-АТФ из "клеток-мишеней" - в среднем 15-23 ч.