Каберголин

Является агонистом дофаминовых рецепторов пролонгированного действия. Обладает высокой аффинностью к D₂-дофаминовым рецепторам, низким - к D₁-дофаминовым, альфа₁- и альфа₂-адренергическим, 5-HT₁- и 5-HT₂-серотониновым рецепторам.

По данным исследований in vitro, оказывает прямое ингибирующее действие на секрецию пролактина лактотрофами гипофиза крыс (секреция пролактина передней долей гипофиза находится под ингибирующим влиянием гипоталамуса, осуществляемого, вероятно, через освобождение дофамина тубероинфундибулярными нейронами), in vivo уменьшает содержание пролактина в плазме у резерпинизированных крыс.

Клинические исследования

В двух рандомизированных, двойных слепых исследованиях, одно из которых плацебо-контролируемое, второе - сравнительное (с использованием бромокриптина), изучалось гипопролактинемическое действие каберголина у женщин с гиперпролактинемией. В плацебо-контролируемом исследовании (плацебо n=20, каберголин n=168) отмечалось дозозависимое понижение уровня пролактина в плазме с его нормализацией после 4 нед терапии у 29%, 76%, 74% и 95% женщин, получавших каберголин дважды в неделю в дозе 0,125, 0,5, 0,75 и 1,0 мг соответственно. По данным 8-недельного двойного слепого сравнительного исследования (каберголин n=223, бромокриптин n=236), содержание пролактина в плазме нормализовалось у 77% женщин, получавших каберголин в дозе 0,5 мг дважды в неделю. Менструации восстановились у 77% женщин, галакторея исчезла у 73% женщин, получавших каберголин.

Фармакокинетика

Прием пищи не влияет на фармакокинетику. По данным исследований на 12 здоровых добровольцах, C_maxдостигается через 2-3 ч и составляет 30-70 пг/мл при однократном приеме в дозе 0,5-1,5 мг. Плазменная концентрация в диапазоне доз 0,5-7 мг возрастала пропорционально дозе у 12 здоровых добровольцев и 9 пациентов с паркинсонизмом. Было отмечено (исследование на 12 здоровых добровольцах), что равновесная концентрация каберголина при многократном приеме в течение недели превышает таковую после однократного приема в 2-3 раза. Абсолютная биодоступность каберголина неизвестна; значительная часть принятой дозы подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Связывание с белками плазмы не зависит от плазменной концентрации и составляет 40-42%. Каберголин и/или его метаболиты хорошо распределяются в тканях: в исследованиях на животных с измерением общей радиоактивности выявлено более чем 100-кратное превышение концентрации каберголина и/или его метаболитов в гипофизе в сравнении с их содержанием в плазме крови. Подвергается экстенсивному метаболизму преимущественно путем гидролиза по ацилмочевинной связи или остаткам мочевины (при этом снижается гипопролактинемический эффект, т.к. основные метаболиты каберголина не оказывают подобного действия). Биотрансформация в печени с участием цитохрома P450 минимальна; в исследованиях на крысах каберголин не вызывал индукции или ингибирования цитохрома P450. T_1/2составляет 63-69 ч; медленное выведение обеспечивает пролонгированный гипопролактинемический эффект. Внепочечный и почечный клиренс каберголина составляют около 3,2 л/мин и 0,08 л/мин соответственно. В исследованиях на 5 здоровых добровольцах выявлено, что каберголин выводится почками и кишечником (22% и 60% соответственно) в течение 20 дней; менее 4% обнаружено в моче в неизмененном виде. Почечная экскреция у пациентов с гиперпролактинемией сходна с таковой у здоровых добровольцев.

В исследованиях на 12 пациентах с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени изменений фармакокинетики каберголина выявлено не было. У 12 пациентов с легкой и умеренной печеночной дисфункцией (значение по шкале Child-Pugh ≤ 10) не было выявлено изменений C_maxи AUC, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (значение по шкале Child-Pugh больше 10) C_maxи AUC увеличивались. Клинических испытаний каберголина, включающих достаточное число пациентов в возрасте 65 лет и старше, для оценки различий его влияния на людей пожилого и более молодого возраста не проводилось. По имеющимся данным, различий в ответе на терапию каберголином между людьми пожилого возраста и более молодыми пациентами не выявлено. Подбор дозы для пациентов пожилого возраста должен проводиться с осторожностью, с использованием более низких начальных доз, поскольку в пожилом возрасте чаще встречается ухудшение функций печени, почек, сердца, а также чаще одновременно принимаются другие лекарственные средства по поводу сопутствующих заболеваний.

В исследованиях на здоровых добровольцах, получавших 0,05-1,5 мг каберголина однократно, ингибирование секреции пролактина проявлялось при приеме доз, превышающих 0,2 мг. При дозах ≥ 0,5 мг отмечалось максимальное угнетение у большинства испытуемых, а более высокие дозы каберголина вызывали гипопролактинемический эффект еще у большего числа испытуемых, с более ранним началом и большей продолжительностью действия. У 92-100% добровольцев, получивших 1 и 1,5 мг каберголина, и у 50% испытуемых, получивших 0,5 мг каберголина, максимальный эффект отмечался спустя 3 ч. У 51 пациента с гиперпролактинемией, получавшего каберголин однократно в дозах 0,3-1 мг, максимальное понижение уровня пролактина плазмы было отмечено при приеме 0,6 мг каберголина. Время наступления максимального эффекта составило 48 ч, продолжительность действия каберголина достигала 14 дней. В исследованиях на 72 здоровых добровольцах, принимавших каберголин однократно или многократно в дозах до 2 мг, была отмечена селективность действия каберголина: влияния на секрецию других гормонов, вырабатываемых передней долей гипофиза (СТГ, ФСГ, ЛГ, АКТГ, ТТГ), или кортизол не выявлено.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследование канцерогенности проводилось на мышах и крысах, получавших каберголин путем кормления через желудочный зонд, введенный через нос, в дозах до 0,98 мг/кг/сут и 0,32 мг/кг/сут соответственно. У мышей было отмечено небольшое увеличение числа случаев лейомиомы тела и шейки матки и лейомиосаркомы матки. У крыс несколько участились случаи злокачественных опухолей тела и шейки матки, а также интерстициальноклеточной аденомы. Случаи опухолей у самок грызунов могут быть связаны с длительной супрессией секреции пролактина, необходимого для функционирования желтого тела (при отсутствии пролактина повышается соотношение эстроген/прогестерон, что приводит к увеличению риска развития опухолей матки). У самцов грызунов понижение уровня пролактина в плазме ведет к повышению содержания в плазме ЛГ, что считается компенсаторной реакцией для поддержания синтеза тестикулярных стероидов.

В серии исследований in vitro (включая тест Эймса, тест V79 на клетках китайского хомячка, тест повреждения и репарации ДНК на Saccharomyces cerevisiae D₄, тест хромосомных аберраций на лимфоцитах человека и др.), а также в микроядерном тесте на клетках костного мозга мышей мутагенных свойств не выявлено. В исследовании на самках крыс, получавших каберголин в дозе 0,003 мг/кг/сут (1/28 МРДЧ; дозы для крыс (мг/м²/нед) рассчитывались в соответствии с МРДЧ (мг/м²/нед) для человека массой тела 50 кг) в течение 2 нед перед началом и в течение всего периода спаривания, оплодотворения не наступило.