Каспофунгин

Каспофунгина ацетат ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. Бета-(1,3)-D-глюкан в клетках млекопитающих отсутствует. Каспофунгин проявляет активность против Candida spp. и в регионах активного клеточного роста гифов Aspergillus fumigatus.

In vitro каспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus) и Candida spp. (включая Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Тестирование на чувствительность было выполнено согласно методам М38-А (для штаммов Aspergillus) и М27-А (для штаммов Candida) Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам (USA, National Committee for Clinical Laboratory Standards - NCCLS). Стандартизованные методы определения чувствительности к ингибиторам синтеза β-(1,3)-D-глюкана не созданы и результаты изучения чувствительности in vitro могут не коррелировать с клиническими результатами.

In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Candida albicans и Aspergillus fumigatus. Применение каспофунгина в этих случаях способствовало пролонгированию выживаемости мышей (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) из пораженных органов.

Лекарственная устойчивость. У некоторых пациентов в процессе лечения каспофунгином выделяются мутантные разновидности грибов Candida со сниженной чувствительностью. Сходные наблюдения были сделаны в исследовании у мышей, инфицированных Candida albicans при пероральном введении каспофунгина. Определение минимальной ингибирующей концентрации для каспофунгина с целью прогнозирования терапевтического ответа не проводилось, т.к. не наблюдается корреляции между МИК и клинической эффективностью препарата. Случаи резистентности к препарату у пациентов с инвазивным аспергиллезом неизвестны.

Лекарственное взаимодействие. Исследования in vitro и in vivo каспофунгина в комбинации с амфотерицином В указывают на отсутствие антагонизма в противогрибковой активности по отношению как к Aspergillus fumigatus, так и к Candida albicans. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительных исследований с целью оценки потенциальной канцерогенности каспофунгина не проводили.

Каспофунгин не проявлял мутагенности и генотоксичности при оценке в тестах in vitro, включая бактериальный тест Эймса, тест на культуре клеток фибробластов легких китайского хомячка - V79, тест хромосомных аберраций на культуре клеток яичников китайского хомячка. Каспофунгин не был генотоксичен в тесте на клетках костного мозга мышей при дозах до 12,5 мг/кг (эквивалентно дозе у человека 1 мг/кг, в пересчете на площадь поверхности тела), введенных в/в.

При в/в введении крысам каспофунгина в дозах до 5 мг/кг (экспозиция была сходна с таковой у пациентов, получавших дозу 70 мг) неблагоприятного влияния на фертильность и репродуктивную способность не отмечалось.

Фармакология и токсикология у животных

В одном пятинедельном исследовании у обезьян при дозах, которые соответствуют значениям системной экспозиции, примерно в 4-6 раз превышающим таковые у пациентов, которые получали дозу 70 мг, в печени нескольких животных (2/8 обезьян при дозе 5 мг/кг и 4/8 при дозе 8 мг/кг) микроскопически определялись отдельные небольшие точки субкапсулярного некроза, однако эти гистопатологические изменения не наблюдались в другом исследовании, длившемся 27 нед, при сходных дозах каспофунгина.

Фармакокинетика

Распределение. После однократной в/в инфузии в течение 1 ч концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазным образом. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с T_1/2от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии, и в течение которой концентрация ЛС снижается 10-кратно. Также имеется γ-фаза с T_1/240-50 ч. Распределение является преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс более, чем экскреция и биотранформация. Каспофунгин связывается с альбумином примерно на 97%, минимально проникает в эритроциты. Около 92% ³H-метки обнаруживается в тканях через 36-48 ч после введения разовой дозы 70 мг меченного ³H-каспофунгина ацетата. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.

Метаболизм. Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования, подвергается также спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом (L-747969). В более поздние сроки (≥5 дней после введения разовой дозы меченного ³H-каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (≤7 пмоль/мг белка или ≤1,3% введенной дозы) ковалентно связанной радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реакционно-способных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина до L-747969. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.

Элиминация. Было проведено два исследования с однократным введением радиоактивного препарата. В первом исследовании сбор плазмы, мочи и фекалий осуществляли в течение 27 дней, во втором собирали только плазму в течение 6 мес. Показано, что выведению из организма подвергается около 76% препарата (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченным каспофунгином, однократная в/в инфузия): 41% с мочой и 35% с фекалиями. Небольшое количество каспофунгина выводится в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин, общий клиренс каспофунгина - 12 мл/мин.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Пол. Концентрации каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг были сходны. После 13-ти ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин была приблизительно на 22% выше, чем у мужчин. Коррекции дозирования в зависимости от пола не требуется.

Пожилой возраст. Содержание каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами несколько повышено (на 28% при определении по показателю AUC). У пациентов пожилого возраста, которым проводилась эмпирическая терапия, или у пациентов с кандидемией или другими инфекциями, вызванными Candida spp. (внутрибрюшные абс цессы, перитонит, инфекции плевральной области) наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по отношению к здоровым пациентам молодого возраста. Коррекции режима дозирования для пожилых пациентов (65 лет и старше) не требуется.

Раса. Регрессионный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимых отличий в фармакокинетике каспофунгина среди представителей белой расы, афро-американцев и латино-американцев. Коррекция дозировки не требуется.

Почечная недостаточность. В клиническом исследовании применения однократных доз 70 мг фармакокинетические параметры каспофунгина у добровольцев с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 50-80 мл/мин) и контрольных субъектов были близки. Умеренная (Cl креатинина 31-49 мл/мин), прогрессирующая (Cl креатинина 5-30 мл/мин) и терминальная (зависимость от диализа) почечная недостаточность приводили к умеренному повышению уровня каспофунгина в плазме после его однократного введения (от 30 до 49% по показателю AUC). Однако у пациентов с инвазивным аспергиллезом, кандидемией или другими инфекциями, вызванными Candida spp. (внутрибрюшные абсцессы, перитонит, инфекции плевральной области), получавших многократно ежедневные дозы каспофунгина по 50 мг, не наблюдалось достоверных эффектов воздействия почечной недостаточности от легкой до терминальной формы на концентрацию каспофунгина в плазме. Коррекции дозирования для пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Каспофунгин не диализируется, поэтому его дополнительного введения во время проведения гемодиализа не требуется.

Печеночная недостаточность. Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55% по показателю AUC по сравнению со здоровыми испытуемыми. Введение препарата этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается умеренным повышением его концентрации в плазме на 7-й и 14-й дни (на 19-25% по показателю AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекции дозирования для пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (7-9 по шкале Чайлд-Пью), получавших однократно каспофунгин в дозировке 70 мг, наблюдался средний подъем концентрации каспофунгина в плазме на 76% по показателю AUC в сравнении с контрольными испытуемыми. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести рекомендуется коррекция дозирования ЛС. Клинические данные о пациентах с тяжелой формой печеночной недостаточности (>9 по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.