Кеторолак
Название на латинском
Химическое название
Химическая формула
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Код CAS74103-06-3
Код CAS
Характеристика
НПВС. Кеторолака трометамин - рацемическая смесь (-)S и (+)R форм. Кеторолака трометамин может существовать в трех кристаллических формах. Все формы в равной степени растворимы в воде. Кеторолака трометамин имеет pKa 3,5 и коэффициент распределения n-октанол/вода 0,26. Молекулярная масса 376,41.
Фармакология
Ингибирует активность циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и угнетает синтез ПГ. Обладает выраженной анальгезирующей активностью, ассоциированной с S-формой. Максимальный анальгезирующий эффект развивается в течение 2-3 ч. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, эффект является обратимым. В отличие от антиагрегационного эффекта ацетилсалициловой кислоты (сохраняется в течение времени жизни тромбоцита), влияние кеторолака трометамина на агрегацию тромбоцитов прекращается через 24-48 ч. Кеторолака трометамин не обладает седативным или анксиолитическим действием.
Сравнение фармакокинетики кеторолака трометамина после в/в, в/м и перорального применения показало, что биодоступность у взрослых составляет 100% вне зависимости от способа введения. После в/м введения быстро и полностью абсорбируется. Cmaxдостигается через 50 мин после однократной в/м инъекции 30 мг и составляет 2,2-3,0 мкг/мл. При в/в инфузии 10 мг наибольшее содержание в плазме (2,4 мкг/мл) определяется через 5,4 мин. Время достижения равновесной концентрации при парентеральном и пероральном введении - 24 ч при применении каждые 6 ч. При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируется. Cmaxдостигается, в среднем, через 40 мин и составляет 0,7-1,1 мкг/мл после дозы 10 мг. Богатая жирами пища снижает Cmaxи задерживает ее достижение на 1 ч. Антациды не влияют на величину абсорбции. Связывание с белками плазмы крови - 99,2%. Степень связывания не зависит от концентрации в сосудистом русле. Метаболизируется в печени с образованием конъюгированных и гидроксилированных форм. Основной метаболит - гидроксикеторолак - фармакологически неактивен. Элиминируется преимущественно почками. У больных с нарушением функции почек экскреция замедляется. Скорость ее уменьшается пропорционально степени нарушения функции почек, за исключением больных с тяжелой почечной недостаточностью (плазменный клиренс несколько выше ожидаемого для данной степени поражения почек). В моче обнаруживается 92% введенной дозы, в фекалиях - 6%. При многократном введении клиренс кеторолака не меняется.
Имеются сообщения об эффективности кеторолака трометамина при приступах мигрени. Проявляет противовоспалительные свойства при использовании в офтальмологии в виде глазных капель.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
В 18-месячном исследовании у мышей при применении внутрь в дозах до 2 мг/кг/сут (0,9 AUC человека) и в 24-месячном исследовании у крыс при дозах до 5 мг/кг/сут (0,5 AUC человека) канцерогенного эффекта не обнаружено.
Не выявлено мутагенноcти кеторолака трометамина в ряде бактериальных тестов in vitro в концентрациях 1590 мкг/мл и выше, кеторолака трометамин вызывал повышение частоты хромосомных аберраций на клетках яичников китайского хомячка.
В исследованиях репродукции в двух генерациях при уровне доз до 0,5 мг/кг/сут не оказывал влияния на фертильность у мышей и у крыс.
Применение
Болевой синдром умеренной и сильной выраженности, в т.ч. в послеоперационном периоде (после полостных, гинекологических, ортопедических, урологических и других операций), болевой синдром при травмах (вывих, перелом, разрывы и растяжения связок), болевой синдром при остеоартрозе, остеохондрозе, невралгии, боль при онкологических заболеваниях, зубная боль, боль после стоматологических вмешательств, при перикороните, пульпите, боль в спине и мышцах.
Ограничения к применению
Бронхиальная астма, холецистит, холестаз, активный гепатит, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, нарушение функции почек (креатинин плазмы ниже 50 мг/л), сепсис, системная красная волчанка, полипы слизистой оболочки носа и носоглотки, пожилой возраст (старше 65 лет).
Побочные действия
Частота побочных эффектов повышается с увеличением дозы. При проведении клинических испытаний были отмечены следующие побочные эффекты, возможно связанные с применением кеторолака трометамина:
Со стороны органов ЖКТ: гастралгия (13%), тошнота (12%), диспепсия (12%), диарея (7%); >1% - запор, метеоризм, ощущение переполнения желудка, рвота, стоматит; ≤1% - гастрит, отрыжка, анорексия, повышение аппетита, сухость во рту.
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (17%), головокружение (7%), сонливость (6%); ≤1% &mdas h; астения, тремор, необычные сновидения, инсомния, галлюцинации, эйфория, экстрапирамидные симптомы, вертиго, парестезия, депрессия, нервозность, нарушения мышления, неспособность к концентрации внимания, гиперкинезы, ступор, чрезмерная жажда, нарушения вкуса, нарушение зрения (в т.ч. нечеткость зрительного восприятия), снижение слуха, звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): >1% - повышение АД; ≤1% - сердцебиение, бледность, обморок, анемия, эозинофилия.
Со стороны респираторной системы: ≤1% - диспноэ, ринит, отек легких, кашель.
Со стороны мочеполовой системы: ≤1% - гематурия, протеинурия, олигурия, задержка мочи, частое мочеиспускание.
Со стороны кожных покровов: >1% - зуд, сыпь.
Аллергические реакции: <1% - крапивница.
Прочие: отеки (4%), >1% - пурпура, повышенная потливость; ≤1% - носовое кровотечение, ректальное кровотечение, увеличение массы тела, лихорадка, инфекция.
Местные реакции: боль в месте введения (2% - при многократном введении).
В постмаркетинговых исследованиях были отмечены следующие побочные эффекты:
Со стороны органов ЖКТ: эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в т.ч. с перфорацией и/или кровотечением - абдоминальная боль, спазм или жжение в эпигастральной области, мелена, рвота по типу «кофейной гущи», тошнота, изжога и др.), холестатическая желтуха, нарушение функции печени, гепатит, гепатомегалия, острый панкреатит.
Со стороны нервной системы и органов чувств: судороги, психоз, асептический менингит (лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): гипотензия, приливы крови к лицу, тромбоцитопения, лейкопения.
Со стороны респираторной системы: ≤1% - астма, бронхоспазм.
Со стороны мочеполовой системы: острая почечная недостаточность, боль в пояснице с или без гематурии и/или азотемии, гемолитический уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения), гипонатриемия, гиперкалиемия, нефрит, отеки почечного генеза.
Со стороны кожных покровов: синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, макулопапуллезная сыпь, крапивница.
Аллергические реакции: анафилаксия или анафилактоидные реакции, отек гортани, отек языка, ангиоэдема.
Прочие: кровотечение из послеоперационной раны, миалгия.
Взаимодействие
Одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВС, глюкокортикоидами, этанолом, кортикотропином может привести к образованию язв ЖКТ и развитию желудочно-кишечных кровотечений. Совместное назначение с парацетамолом повышает нефротоксичность, с метотрексатом - гепато- и нефротоксичность. Одновременное назначение кеторолака трометамина и метотрексата возможно только при использовании низких доз последнего (необходимо контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови). На фоне применения кеторолака трометамина возможно уменьшение клиренса метотрексата и лития и усиление токсичности этих веществ. Пробенецид уменьшает плазменный клиренс и объем распределения кеторолака трометамина, повышает его концентрацию в плазме крови и увеличивает T1/2. Снижает диуретический эффект фуросемида у людей с нормоволемией. Одновременное назначение с непрямыми антикоагулянтами, гепарином, тромболитиками, антиагрегантами, цефоперазоном, цефотетаном и пентоксифиллином повышает риск кровотечения. Снижает эффект гипотензивных и диуретических препаратов (понижается синтез ПГ в почках). При одновременном применении с ингибиторами АПФ возрастает вероятность нарушения функции почек. При комбинировании с опиоидными анальгетиками дозы последних могут быть существенно снижены.
Антацидные средства не влияют на полноту всасывания кеторолака трометамина. Повышает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов (необходим перерасчет дозы). Совместное назначение с вальпроатом натрия вызывает нарушение агрегации тромбоцитов. Повышает концентрацию в плазме крови верапамила и нифедипина. При назначении с другими нефротоксичными ЛС (в т.ч. с препаратами золота) повышается риск развития нефротоксичности. ЛС, блокирующие канальцевую секрецию, снижают клиренс кеторолака и повышают его концентрацию в плазме крови.
Раствор для инъекций не следует смешивать в одном шприце с морфина сульфатом, прометазином и гидроксизином из-за выпадения осадка. Фармацевтически несовместим с раствором трамадола, препаратами лития. Раствор для инъекций совместим с рядом растворов, в т.ч. с физиологическим раствором, 5% раствором декстрозы, раствором Рингера, а также с инфузионными растворами, содержащими аминофиллин, лидокаина гидрохлорид, допамина гидрохлорид, инсулин человека короткого действия и гепарина натриевую соль.
В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о возможном взаимодействии кеторолака трометамина (в/в, в/м) с недеполяризующими мышечными релаксантами, приводящем к апноэ (специальных исследований этого взаимодействия не проводили).
Передозировка
Симптомы: вялость, сонливость, тошнота, рвота, боль в животе, возникновение пептических язв желудка и/или эрозивного гастрита, нарушение функции почек, метаболический ацидоз.
Лечение: симптоматическая терапия, поддержание жизненно важных функций организма. Специфический антидот не найден. Не выводится в достаточной степени с помощью диализа.
Способ применения и дозы
Внутрь, в/м, в/в. У детей только в виде инъекций. Дозу подбирают индивидуально, с учетом выраженности болевого синдрома. Разовая доза составляет 10–30 мг, кратность введения - до 4 раз в сутки (каждые 6-8 ч). Максимальная суточная доза для пожилых пациентов - 60 мг. Раствор назначают в/м или в/в для лечения острых и сильных болей в течение не более 5 дней, у детей - 2 дней. Таблетки применяют не более 5-7 дней.
Меры предосторожности
У пациентов, получающих НПВС, в т.ч. кеторолака трометамин, возможны такие тяжелые осложнения лечения, как изъязвление ЖКТ, кровотечение и перфорация, послеоперационное кровотечение, острая почечная недостаточность, анафилактические и анафилактоидные реакции, печеночная недостаточность.
Риск развития осложнений лекарственной терапии возрастает при удлинении лечения и повышении пероральной дозы препарата более 40 мг/сут. Больным с нарушением свертывания крови назначают только при постоянном контроле числа тромбоцитов, особенно это важно для послеоперационных больных, требующих тщательного гемостаза. Гиповолемия повышает риск развития побочных реакций со стороны почек. Не применять одновременно с парацетамолом более 5 сут. Не рекомендуется использовать препарат для обезболивания родов (в связи с отсутствием адекватных исследований и возможным влиянием НПВС на сократительную способность матки).
Возможное появление в период лечения сонливости, головокружения, бессонницы или депрессии обусловливает необходимость соблюдения осторожности во время занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (вождение транспортных средств).
Год последней корректировки
Применение при беременности и кормлении грудью
Тератогенные эффекты. В исследованиях репродукции, выполненных в период органогенеза, с использованием ежедневных пероральных доз кеторолака трометамина 3,6 мг/кг (0,37 МРДЧ) у кроликов и 10 мг/кг (1,0 МРДЧ) у крыс не было выявлено тератогенного действия на плод. Однако репродуктивные исследования у животных не всегда предсказывают эффекты у человека.
Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Применение при беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Нетератогенные эффекты. Поскольку известно неблагоприятное влияние НПВС на сердечно-сосудистую систему плода (преждевременное закрытие артериального протока), следует избегать применения при беременности (особенно на поздних сроках). Пероральные дозы кеторолака трометамина 1,5 мг/кг (0,14 МРДЧ) у крыс, применяемые после 17 дня беременности, вызывали затрудненные роды и повышенную смертность детенышей.
Роды и родоразрешение. Применение кеторолака трометамина противопоказано, т.к., ингибируя синтез простагландинов, он может отрицательно повлиять на кровообращение плода и ослабить сократительную деятельность матки, что повышает риск маточных кровотечений.
Категория действия на плод по FDA - С.
После однократного перорального приема 10 мг кеторолака трометамина максимальная концентрация, определяемая в грудном молоке у человека, составляет 7,3 нг/мл, максимальное соотношение молоко/плазма - 0,037; после одного дня приема (4 раза в день) аналогичные показатели составляют 7,9 нг/мл, после 0,025. Поскольку ЛС, ингибирующие синтез ПГ, могут вызывать неблагоприятные эффекты у новорожденных, на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Взаимодействия с другими действующими веществами
- Абциксимаб На фоне кеторолака усиливается эффект и повышается риск геморрагических осложнений.
- Алпразолам На фоне кеторолака возрастает риск появления галлюцинаций.
- Атракурия безилат На фоне кеторолака усиливается эффект, повышается вероятность развития апноэ.
- Ацебутолол На фоне кеторолака ослабляется гипотензивный эффект.
- Ацетилсалициловая кислота На фоне кеторолака повышается риск развития тяжелых побочных эффектов; совме стное применение противопоказано.
- Варфарин В присутствии кеторолака снижается (незначительно) связывание варфарина с белками (показано in vitro); при сочетанном назначении рекомендуется мониторинг ПВ.
- Векурония бромид На фоне кеторолака усиливается эффект, повышается вероятность развития апноэ.
- Гидрохлоротиазид На фоне кеторолака снижаются диуретический, натрийуретический и гипотензивный эффекты.
- Глипизид На фоне кеторолака усиливается эффект.
- Далтепарин натрия На фоне кеторолака усиливается эффект и повышается риск геморрагических осложнений; совместное применение требует осторожности.
- Диклофенак На фоне кеторолака повышается риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Ибупрофен Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Индометацин Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Каптоприл На фоне кеторолака ослабляется гипотензивный эффект (следствие ингибирования почечных простагландинов с уменьшением почечного кровотока и задержкой натрия и жидкости), повышается риск нарушения почечных функций, особенно у пациентов с гиповолемией.
- Карбамазепин На фоне кеторолака ослабляется эффект и могут спорадически возникать судорожные припадки.
- Кетопрофен Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Лизиноприл На фоне кеторолака ослабляется гипотензивный эффект (следствие ингибирования почечных простагландинов с уменьшением почечного кровотока и задержкой натрия и жидкости), повышается риск нарушения почечных функций, особенно у пациентов с гиповолемией.
- Лития карбонат На фоне кеторолака возможно повышение равновесного уровня в плазме.
- Мелоксикам Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Метотрексат На фоне кеторолака снижается клиренс и увеличивается вероятность развития токсических проявлений.
- Мефенамовая кислота Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Мивакурия хлорид На фоне кеторолака усиливается эффект, повышается вероятность развития апноэ.
- Моэксиприл На фоне кеторолака ослабляется гипотензивный эффект (следствие ингибирования почечных простагландинов с уменьшением почечного кровотока и задержкой натрия и жидкости), повышается риск нарушения почечных функций, особенно у пациентов с гиповолемией.
- Набуметон Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Напроксен Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Офлоксацин На фоне кеторолака повышается риск стимуляции ЦНС и развития судорожных припадков.
- Периндоприл На фоне кеторолака ослабляется гипотензивный эффект, повышается риск нарушения почечных функций, особенно у пациентов с гиповолемией.
- Пироксикам Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Рамиприл Повышает (взаимно) риск развития почечной недостаточности и гиперкалиемии. На фоне кеторолака снижается гипотензивный эффект.
- Репаглинид На фоне кеторолака усиливается эффект.
- Рокурония бромид На фоне кеторолака усиливается эффект, повышается вероятность развития апноэ.
- Рофекоксиб Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Спираприл На фоне кеторолака ослабляется гипотензивный эффект, повышается риск нарушения почечных функций, особенно у пациентов с гиповолемией.
- Сулиндак Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Тиклопидин Усиливает (взаимно) антиагрегационный эффект; при сочетанном назначении повышается риск геморрагических осложнений.
- Тимолол На фоне кеторолака ослабляется гипотензивный эффект.
- Трандолаприл На фоне кеторолака ослабляется гипотензивный эффект, повышается риск нарушения почечных функций, особенно у пациентов с гиповолемией.
- Фенилбутазон Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Фенитоин На фоне кеторолака ослабляется эффект и могут развиться судорожные припадки.
- Фенопрофен Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Флуоксетин На фоне кеторолака может вызвать галлюцинации.
- Фозиноприл На фоне кеторолака ослабляется гипотензивный эффект (следствие ингибирования почечных простагландинов с уменьшением почечного кровотока и задержкой натрия и жидкости), повышается риск нарушения почечных функций, особенно у пациентов с гиповолемией.
- Фуросемид На фоне кеторолака снижается диуретический эффект.
- Целекоксиб Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
- Циклоспорин На фоне кеторолака увеличивается риск нарушений функции почек; при сочетанном назначении необходим мониторинг содержания креатинина в сыворотке.
- Эналаприл На фоне кеторолака ослабляется гипотензивный эффект (следствие ингибирования почечных простагландинов с уменьшением почечного кровотока и задержкой натрия и жидкости), повышается риск нарушения почечных функций, особенно у пациентов с гиповолемией.
- Эналаприлат На фоне кеторолака ослабляется гипотензивный эффект, повышается риск нарушения почечных функций, особенно у пациентов с гиповолемией.
- Этакриновая кислота На фоне кеторолака снижаются диуретический, натрийуретический и гипотензивный эффекты.
- Этодолак Повышает (взаимно) риск развития тяжелых побочных эффектов; совместное применение противопоказано.
Информация на сайте предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
Перед использованием информации с этого сайта обязательно необходима консультация у врача.
По любым вопросам обращаться по адресу notadocinfo@gmail.com