Ломустин

В клетках расщепляется с образованием метилкарбониевых ионов, которые атакуют нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилируют фосфатные, аминные, гидроксильные, сульфгидрильные и карбоксильные группы в составе их молекулы; нарушает трансляцию и транскрипцию в опухолевых клетках. Ингибирование синтеза ДНК связано с карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы. При в/в введении быстро выводится из кровотока и распределяется по тканям, проникает в клетки и субклеточные структуры. Избирательного накопления в опухолях не отмечено, хотя T_1/2для них больше, чем в нормальных тканях. Подвергается метаболическим превращениям: вначале образуются оксиметилдиазоний и изоцианат, затем оксиметилдиазоний ионизируется и превращается в ион метилдиазония, который либо трансформируется в более устойчивую таутомерную форму (диазометан), либо распадается на метилкарбониевый ион и азот. Вызывает значительное количество хромосомных аберраций в костном мозге и в клетках опухоли, коррекция которых не совпадает по времени у нормальных и опухолевых клеток. Так, скорость уменьшения хромосомных аберраций в опухолевых клетках значительно ниже, чем в здоровых, а повреждение генетического аппарата носит более глубокий характер; нарушения кинетики пролиферации клеток и клеточного цикла проявляются в большей степени в ткани опухоли. Влияние на фазы клеточного цикла прежде всего выражено в замедлении прохождения клетками фазы S, когда и происходит значительное угнетение синтеза ДНК. Удлиняется прохождение фазы G₂. Особенно высокочувствительны к ломустину клетки в стационарной фазе роста, что является одним из факторов, определяющих активность при сóлидных опухолях с низким пролиферативным пулом. При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта - развитие вторичных злокачественных опухолей (вызывает острый лейкоз и другие дисплазии костного мозга), необратимые дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азооспермии, снижение фертильности.

В дозах, превышающих таковые у человека, у крыс наблюдается подавление функции половых желез; у крыс и кроликов в дозах, примерно эквивалентных дозам для человека, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие; у крыс и мышей при введении в дозе, примерно равной клинической, оказывает канцерогенное действие.

Быстро всасывается из ЖКТ, полностью метаболизируется в печени до образования активных метаболитов. C_maxв плазме наблюдается через 1-4 ч после приема. Связывание с белками плазмы - 50%. При в/в введении T_1/2составляет 15 мин, Т_1/2для метаболитов более длительный - 16-48 ч. Хорошо растворяется в липидах, проходит через ГЭБ (уровень концентрации в спинномозговой жидкости составляет не менее 50% концентрации в плазме), выделяется с грудным молоком. После в/в введения через 15 мин концентрация в тканях сопоставима с концентрацией в плазме. Основным путем элиминации является почечная экскреция, выводится с мочой в виде метаболитов, 5% - с фекалиями и 10% - с выдыхаемым воздухом. При нарушениях функции почек и у людей пожилого возраста (вероятно снижение почечной фильтрации) необходима корректировка режима дозирования и снижение дозы, т.к. возможна кумуляция и увеличение времени воздействия на костный мозг.