Мидазолам

Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМК_А-рецепторном комплексе, повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК). При этом повышается частота открытия ионных каналов для входящих токов ионов хлора, возникает гиперполяризация мембраны и угнетается нейрональная активность. Препятствует обратному захвату ГАМК, способствуя ее накоплению в синаптической щели. Имеются сведения о том, что избыточное накопление ГАМК в нейрональных синапсах обусловливает индукцию общей анестезии.

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, обладает эффектом "первого прохождения" через печень (метаболизируется 30-60% мидазолама). C_max в крови достигается в течение 1 ч (прием пищи увеличивает время достижения C_max ). При в/м введении всасывание быстрое и полное, C_maxдостигается в течение 30 -45 мин, биодоступность более 90%. В крови на 95-98% связывается с белками, преимущественно с альбумином. Быстро распределяется в организме. Объем распределения 1-3,1 л/кг. Проходит через гистогематические барьеры, в т.ч. ГЭБ, плацентарный, в небольших количествах проникает в грудное молоко. В спинно-мозговую жидкость проникает медленно и в небольших количествах. Подвергается биотрансформации в печени путем гидроксилирования с участием изофермента системы цитохрома Р450 3А4. Основные метаболиты - 1-гидроксимидазолам, называемый также альфа- гидроксимидазолам (около 60%), и 4-гидрокси-мидазолам (5% и менее) обладают фармакологической активностью, но более низкой, чем исходное соединение. Экскретируется почками в виде глюкуроновых конъюгатов (менее 1% в неизмененном виде). Т_1/2 - 1,5-3 ч. Т_1/2 может увеличиваться у пациентов старше 60 лет, у больных с застойной сердечной или печеночной недостаточностью, у больных с ожирением (вследствие усиленного распределения мидазолама в жировой ткани), у новорожденных.

Мидазолам характеризуется быстрым началом и короткой продолжительностью снотворного эффекта. Укорачивает фазу засыпания и увеличивает общую длительность и качество сна, не изменяя фазу парадоксального сна. Быстро вызывает наступление сна (через 20 мин), практически не обладает эффектом последействия.

Обладает седативным, центральным миорелаксирующим, анксиолитическим, противосудорожным и амнестическим эффектами.

Седативный эффект у взрослых при в/м введении развивается через 15 мин, при в/в введении через 1,5-5 мин. Время достижения максимального седативного эффекта при в/м введении 30-60 мин. При в/в введении для вводного наркоза действие проявляется через 1,5-3 мин, а на фоне премедикации наркотическими средствами через 0,75-1,5 мин. Время выхода из наркоза - 2 ч (до 6 ч).

Амнестический эффект отмечается преимущественно при парентеральном введении. Амнезия (в т.ч. при проведении эндоскопических процедур) отмечалась при в/м введении у 40% взрослых пациентов через 60 мин, у 73% - через 30 мин. При в/в введении аналогичный эффект наблюдался примерно у 80% больных. В отдельных случаях наблюдались эпизоды амнезии и после приема мидазолама внутрь.

При парентеральном введении начало действия зависит от дозы, пути введения, а также совместного применения наркотических анальгетиков и средств для наркоза.

Изучение канцерогенности проводилось в двухгодичных исследованиях на мышах, которые получали мидазолам с пищей в дозах 1, 9 и 80 мг/кг/сут. При длительном приеме в дозе 80 мг/кг/сут у самок мышей отмечалось значительное увеличение частоты возникновения опухолей печени. У самцов при наивысших дозах наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение частоты возникновения доброкачественных опухолей щитовидной железы, тогда как при дозе 9 мг/кг/сут (в 25 раз превышающей дозу для человека 0,35 мг/кг/сут) увеличение частоты возникновения опухолей не выявлено. Значимость данного эффекта неясна, учитывая кратковременность влияния мидазолама на организм человека.

Мутагенной активности (с использованием ряда тестов) не выявлено.

При исследовании репродукции у крыс при введении мидазолама в дозах, до 10 раз превышающих дозу для в/в введения у человека - 0,35 мг/кг, влияния на фертильность у самцов и самок крыс не выявлено. Введение мидазолама в тех же дозах у крыс не приводило к неблагоприятным эффектам во время беременности и в период грудного вскармливания.

При исследовании тератогенности у кроликов и крыс при дозах, в 5-10 раз превышающих дозу для человека - 0,35 мг/кг, тератогенного действия не обнаружено.

Показано формирование физической зависимости (от слабой до средней степени выраженности) у обезьян после приема мидазолама в течение 5-10 недель.