Натеглинид

Натеглинид - аминокислотное производное, снижает уровень глюкозы в крови за счет стимуляции секреции инсулина в поджелудочной железе. Это действие зависит от функционального состояния бета-клеток островков поджелудочной железы. Натеглинид взаимодействует с АТФ-чувствительными калиевыми каналами бета-клеток поджелудочной железы. Последующая деполяризация мембран бета-клеток открывает кальциевые каналы, вызывая приток кальция и секрецию инсулина. Объем высвобождаемого инсулина зависит от уровня глюкозы крови и при низком уровне ее уменьшается. Натеглинид обладает высокой тканевой селективностью и низкой аффинностью к клеткам миокарда и скелетных мышц.

Натеглинид быстро всасывается и стимулирует секрецию инсулина в поджелудочной железе в течение 20 мин после перорального приема. Быстрый подъем концентрации инсулина в плазме с пиком уровня примерно в течение 1 ч после приема и снижение до исходного через 4 ч после приема наблюдается при назначении натеглинида 3 раза в сутки перед едой.

В двойных слепых контролируемых клинических испытаниях натеглинид назначали перед каждым из 3-х приемов пищи (за 10 мин до еды). Диета была основана на стандартном весоподдерживающем меню для больных диабетом с общим содержанием калорий, рассчитанным индивидуально, в зависимости от массы тела каждого пациента. После 7 нед лечения определяли уровень глюкозы плазмы на протяжении 12 ч в дневное время. Натеглинид вызывал статистически значимое снижение уровня гликемии натощак и постпрандиальной гликемии по сравнению с плацебо.

Клинические исследования

В 8 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых или сравнительных исследованиях для выявления безопасности и эффективности натеглинида длительностью от 8 до 24 нед участвовало 3566 пациента. В этих исследованиях натеглинид назначался за 30 мин до каждого из 3-х основных приемов пищи в сутки.

Монотерапия в сравнении с плацебо

В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 24-недельных исследованиях пациенты с сахарным диабетом типа 2 с уровнем HbA_1c≥6,8%, находящиеся только на диете, рандомизированно получали либо натеглинид (60 или 120 мг 3 раза в сутки перед едой), либо плацебо. Исходный уровень HbA_1cбыл в пределах 7,9-8,1%; 77,8% пациентов предварительно не получали пероральных гипогликемических препаратов. У пациентов, предварительно получавших гипогликемические средства, препараты были отменены за 2 мес до рандомизации. В результате исследований выявлено, что при приеме натеглинида до еды статистически значимо снижался средний уровень HbA_1cи средний уровень глюкозы плазмы натощак по сравнению с плацебо. Так, при приеме натеглинида в дозе 60 мг 3 раза в сутки перед едой средний уровень HbA_1c(n=167) изменялся на -0,3%, концентрация глюкозы плазмы натощак (n=171) на +0,022 ммоль/л по сравнению с исходными уровнями, для дозы 120 мг 3 раза в сутки: на -0,5% (n=168) и -0,249 ммоль/л (n=169) соответственно, для плацебо: +0,2% (n=168) и +0,505 ммоль/л (n=72) соответственно. Средняя разница уровня HbA_1cпо сравнению с плацебо при приеме натеглинида в дозе 60 мг 3 раза в сутки перед едой -0,5%, концентрации глюкозы в плазме натощак -0,483 ммоль/л; для дозы 120 мг 3 раза в сутки до еды: -0,7% и -0,755 ммоль/л соответственно.

У пациентов, никогда не получавших гипогликемические препараты, и у пациентов, ранее лечившихся гипогликемическими средствами, снижение уровня HbA_1cи глюкозы плазмы натощак было сходным.

В этом исследовании отмечался один эпизод тяжелой гипогликемии (<1,98 ммоль/л) у пациента, получавшего 120 мг натеглинида 3 раза в сутки перед едой. Никто из пациентов, испытавших гипогликемию, не нуждался в посторонней помощи. У пациентов, получавших натеглинид, отмечалось статистически значимое увеличение массы тела по сравнению с плацебо. При приеме 60 мг натеглинида 3 раза в сутки перед едой среднее изменение массы тела по сравнению с исходным составило +0,3 кг (n=169), при дозе 120 мг 3 раза в сутки перед едой +0,9 кг (n=166), для плацебо -0,7 кг (n=170).

В другом рандомизированном двойном слепом 24-недельном сравнительном и плацебо-контролируемом исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2 рандомизированно получали натеглинид (120 мг 3 раза в сутки перед едой), метформин 500 мг (3 раза в сутки) и комбинацию натеглинида 120 мг (3 раза в сутки перед едой) и метформина 500 мг (3 раза в сутки) или плацебо. Исходный уровень HbA_1cопределялся в пределах от 8,3 до 8,4%; 57% пациентов ранее не получали пероральных гипогликемических средств. При монотерапии натеглинидом значимо снижался средний уровень HbA_1cи средняя концентрация глюкозы в плазме натощак по сравнению с плацебо. Уровень HbA_1cизменялся при дозе натеглинида 120 мг 3 раза в сутки на -0,4% (n=171), причем у пациентов, впервые получающих пероральные гипогликемические средства, на -0,7% (n=99), у пациентов, ранее получавших медикаментозное лечение, на +0,004 (n=72). Результаты для плацебо: +0,4% (n=160); +0,3% (n=98); +0,6% (n=62) соответственно. Концентрация глюкозы плазмы натощак при дозе натеглинида 120 мг 3 раза в сутки уменьшалась на 0,727 ммоль/л (n=173), для плацебо увеличивалась на 0,44 ммоль/л (n=166).

Монотерапия натеглинидом в сравнении с другими пероральными гипогликемическими средствами

Глибурид

В 24-недельном двойном слепом контролируемом сравнительном исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2, получавшие сульфонилмочевину в течение ≥3 мес и имеющие уровень HbA_1c≥ 6,5 %, рандомизированно получали натеглинид (60 или 120 мг 3 раза в сутки перед едой) или глибурид 10 мг 1 раз в сутки. В результате исследования выявлено, что у пациентов, получавших натеглинид, отмечался значимый рост среднего уровня HbA_1cи среднего уровня глюкозы в плазме натощак в сравнении с пациентами, получавшими глибурид.

Метформин

В другом рандомизированном двойном слепом 24-недельном сравнительном и плацебо-контролируемом исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2 рандомизированно получали натеглинид (120 мг 3 раза в сутки перед едой), метформин (500 мг 3 раза в сутки) или плацебо. Исходный уровень HbA_1cнаходился в пределах 8,3-8,4 %; 57% пациентов ранее не получали пероральных гипогликемических средств. По результатам исследования снижение среднего уровня HbA_1cи средней концентрации глюкозы в плазме натощак при монотерапии метформином было значимо больше, чем снижение этих параметров при монотерапии натеглинидом. Уровень HbA_1cизменялся при дозе натеглинида 120 мг 3 раза в сутки на -0,4% (n=171), причем в подгруппе пациентов, впервые получающих пероральные гипогликемические средства, на -0,7% (n=99), в подгруппе пациентов, ранее получавших медикаментозное лечение, на +0,004% (n=72). Для получавших 500 мг метформина 3 раза в сутки среднее изменение уровня HbA_1ссоставило -0,8% как в общей (n=172), так и в отдельных группах (n=98 и n=74 соответственно). Среднее изменение концентрации глюкозы в плазме у получавших натеглинид (120 мг 3 раза в сутки) составило -0,727 ммоль/л (n=173), у получавших 500 мг метформина 3 раза в сутки -1,665 ммоль/л (n=174).

Относительно плацебо (изменение массы тела -0,4 кг, n=160) монотерапия натеглинидом ассоциировалась со значимым повышением средней массы тела (+0,9 кг, n=169), тогда как монотерапия метформином сопровождалась значимым снижением массы тела (-0,1 кг, n=169). В подгруппе пациентов, не получавших ранее гипогликемических средств, снижение среднего уровня HbA_1cи среднего уровня глюкозы в плазме натощак при лечении натеглинидом было сходным с таковыми при монотерапии метформином. В подгруппе пациентов, предварительно получавших другие гипогликемические средства (в основном глибурид), при монотерапии натеглинидом уровень HbA_1cнезначительно возрастал относительно исходного уровня, тогда как в группе получавших монотерапию метформином уровень HbA_1cснижался.

Комбинированная терапия натеглинидом

Метформин

В другом рандомизированном двойном слепом 24-недельном сравнительном и плацебо-контролируемом исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2 рандомизированно получали натеглинид (120 мг 3 раза в сутки до еды), метформин (500 мг 3 раза в сутки) или плацебо. Исходный уровень HbA_1cбыл в пределах 8,3-8,4%. 57% пациентов ранее не получали пероральных гипогликемических средств. Пациентам, ранее получавшим гипогликемическую терапию, за 2 мес до рандомизации были отменены гипогликемические препараты. В результате, натеглинид в комбинации с метформином статистически значимо и в бóльшей степени снижал уровень HbA_1cи концентрацию глюкозы в плазме натощак по сравнению с монотерапией натеглинидом или метформином. Среднее изменение уровня HbA_1cв группе получавших комбинацию натеглинида и метформина -1,5% (n=162), в группе получавших только натеглинид -0,4% (n=160). Натеглинид, один или в комбинации с метформином, значимо снижал прандиальный подъем глюкозы по сравнению с плацебо или одним метформином. Концентрация глюкозы в плазме измерялась до еды и через 2 ч после еды.

В этом исследовании отмечался один эпизод тяжелой гипогликемии (концентрация глюкозы в плазме ≤1,998 ммоль/л) у пациента, получавшего комбинацию натеглинида и метформина. Также отмечалось четыре эпизода тяжелой гипогликемии у одного пациента, получавшего метформин. В третьей группе (получавших натеглинид) пациенты не отмечали эпизодов гипогликемии, потребовавшей посторонней помощи. По сравнению с плацебо, монотерапия натеглинидом ассоциировалась со статистически значимым увеличением веса. Для плацебо изменение массы тела составляло -0,4 кг (n=160), для получавших 120 мг натеглинида 3 раза в сутки перед едой +0,9 кг (n=169). При использовании комбинации натеглинида и метформина статистически значимых изменений массы тела не наблюдалось; показатель массы тела в среднем увеличивался на 0,2 кг (n=160).

В другом 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2 с уровнем HbA_1c≥6,8 % после лечения метформином (в дозе ≥1500 мг/сут в течение ≥1 мес) в начале были переведены на 2000 мг метформина в сутки на четырехнедельный период, а затем рандомизированно получали натеглинид (60 или 120 мг 3 раза в сутки перед едой) или плацебо дополнительно к метформину. Лечение комбинацией натеглинида и метформина ассоциировалось со статистически бóльшим снижением уровня HbA_1cв сравнении с монотерапией метформином (-0,4 и 0,6% для комбинации метформина с натеглинидом 60 и 120 мг соответственно).

Глибурид

В 12-недельном исследовании пациентов с сахарным диабетом типа 2, недостаточно контролируемых при назначении 10 мг глибурида в сутки, добавление к лечению натеглинида (60 или 120 мг 3 раза в сутки перед едой) не вызвало никаких положительных эффектов.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Двухгодичные исследования на крысах линии Sprague-Dawley были выполнены с использованием пероральных доз натеглинида до 900 мг/кг/сут, что в 30 (для самцов крыс) и 40 (для самок крыс) раз превосходит AUC для человека при рекомендованной терапевтической дозе (120 мг 3 раза в сутки перед едой). Двухгодичные исследования на мышах линии B6C3F1 были проведены с пероральными дозами натеглинида до 400 мг/кг/сут, что в 10 (для самцов мышей) и 30 (для самок мышей) раз превосходит AUC для человека при рекомендованной терапевтической дозе натеглинида (120 мг 3 раза в сутки перед едой). Ни у крыс, ни у мышей не наблюдалось онкогенного ответа.

Мутагенность. Натеглинид не оказывал мутагенного эффекта in vitro в тесте Эймса, в тесте на клетках лимфомы мышей, в тесте на хромосомные аберрации на клетках легких китайского хомячка, или микроядерном тесте на мышах in vivo.

Влияние на фертильность. При назначении крысам натеглинида в дозе до 600 мг/кг (примерно в 16 раз превышающей терапевтическую дозу для человека при рекомендации 120 мг 3 раза в сутки перед едой) не отмечалось влияния на фертильность.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема непосредственно перед едой натеглинид быстро всасывается, C_maxв плазме достигается в среднем в течение 1 ч. При назначении натеглинида больным сахарным диабетом типа 2 в дозах от 60 до 240 мг 3 раза в сутки в течение 1 недели отмечалась линейная зависимость как AUC, так и C_maxот дозы. T_maxу этих пациентов не зависело от дозы. Абсолютная биодоступность - примерно 73%. При приеме с пищей или после еды величина абсорбции натеглинида (AUC) оставалась неизмененной, но отмечалось замедление скорости всасывания, характеризующееся снижением C_maxи удлинением T_max. При приеме натеглинида натощак профили концентрации в плазме характеризуются множественными пиками. Этот эффект не наблюдается при приеме натеглинида перед едой.

Распределение. По имеющимся данным, при в/в введении натеглинида объем распределения в равновесном состоянии у здорового человека составляет примерно 10 л. Натеглинид связывается на 98% с сывороточными белками, преимущественно с альбумином, в меньшей степени - с α₁-кислым гликопротеином. Величина связывания с белками плазмы не зависит от концентрации вещества в диапазоне концентраций от 0,1 до 10 мкг/мл.

Метаболизм. Перед выведением натеглинид метаболизируется с участием многофункциональной оксидазной системы. Основной путь метаболизма - гидроксилирование, следующее за связыванием с глюкуронидом. Основные метаболиты значительно слабее по гипогликемическому действию, чем натеглинид. Минорный метаболит - изопрен - по силе сходен с исходными составляющими натеглинида. По данным исследований in vitro, натеглинид в основном метаболизируется с участием цитохрома P450: изофермента CYP2C9 (70%) и CYP3A4 (30%).

Выведение. Натеглинид и его метаболиты быстро и полностью выводятся после перорального приема. В течение 6 ч примерно 75% принятой дозы натеглинида, меченного углеродом ¹⁴С, обнаруживается в моче. 83% ¹⁴С-натеглинида выводится почками, 10% - через ЖКТ. Примерно 16% натеглинида, меченного ¹⁴С, определяется в моче в неизмененном виде. Во всех исследованиях у здоровых добровольцев и у больных сахарным диабетом типа 2 концентрация натеглинида в плазме быстро снижалась, среднее время T_1/2составляло 1,5 ч. В соответствии с таким коротким периодом полувыведения не наблюдалось очевидной кумуляции натеглинида при многократном приеме в дозах до 240 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Особые группы пациентов

Гериатрия. Возраст не оказывал влияния на фармакокинетические свойства натеглинида. У пожилых пациентов не требуется изменения доз.

Пол. В фармакокинетике натеглинида не наблюдалось клинически значимой разницы между мужчинами и женщинами. Изменения дозы в зависимости от пола не требуется.

Раса. Результаты популяционного фармакокинетического анализа, в котором участвовали представители европеоидной, африканской и других этнических групп, показали, что расовая принадлежность оказывает минимальное воздействие на фармакокинетику натеглинида.

Почечная недостаточность. По сравнению со здоровыми людьми, больные сахарным диабетом типа 2 и со средней или тяжелой почечной недостаточностью (не находящиеся на диализе, Cl креатинина - 15-50 мл/мин) показали сходные параметры клиренса, AUC и С_max. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью, находящихся на диализе, показали снижение общей лекарственной экспозиции. У пациентов, находящихся на гемодиализе, наблюдается снижение связывания с белками плазмы по сравнению со здоровыми добровольцами.

Печеночная недостаточность. Пик концентрации и AUC натеглинида у пациентов с легкой формой печеночной недостаточности, не страдающих сахарным диабетом, был на 30% выше по сравнению со здоровыми людьми. Натеглинид с осторожностью должен быть использован у людей с хроническими заболеваниями печени.