Оланзапин

Обладает высокой аффинностью к серотониновым 5-HT_2A(константа диссоциации K_i= 4 нМ) и 5-HT_2С(K_i= 11 нМ), дофаминовым D₁-4 (K_i= 11-31 нМ), мускариновым М_1-5(K_i= 1,9-25 нМ), гистаминовым Н₁(K_i= 7 нМ) и альфа₁-адренорецепторам (K_i= 19 нМ). Слабо взаимодействует с ГАМК_А, бензодиазепиновыми и бета-адренорецепторами (K_iболее 10 мкМ). В условиях in vitro и in vivo обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ₂-рецепторам в сравнении с D₂-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований, селективно понижает возбудимость мезолимбических дофаминергических нейронов, оказывает незначительное действие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой серотониновых 5-HT₂- и дофаминовых рецепторов, антихолинергические эффекты - блокадой М₁-5-холинорецепторов, сонливость - влиянием на гистаминовые Н₁-рецепторы, ортостатическая гипотензия - блокадой альфа₁-адренорецепторов.

Устраняет продуктивную симптоматику психозов (бред, галлюцинации, расстройства мышления, враждебность, подозрительность), сглаживает негативные симптомы (эмоциональный и социальный аутизм, интравертность, бедность речи). Притупляет остроту эмоциональных переживаний, ослабляет агрессивность и импульсивность поведенческих реакций, формирует толерантность к окружающей действительности и снижает инициативу. Купирует возбуждение и корригирует поведенческие и мыслительные нарушения у больных с расстройствами психики. Понижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию. Эффективен, особенно в дозах 20-60 мг/сут, в рефрактерных к терапии типичными нейролептиками случаях шизофрении: эффект постепенно развивается к концу 2 мес лечения и далее быстро нарастает, достигая максимума к концу 4 мес терапии. Имеются данные об эффективности при депрессивно-бредовом синдроме. Вызывает гиперпролактинемию (при длительном приеме), экстрапирамидные нарушения (редко, в основном при использовании высоких доз), увеличение массы тела (450 г/нед и более), которое может сохраняться после прекращения лечения.

Хорошо всасывается из ЖКТ, прием пищи не влияет на скорость и полноту абсорбции. Биодоступность уменьшается на 40% вследствие эффекта "первого прохождения" через печень. C_maxдостигается через 5-8 ч. Равновесная концентрация достигается через 1 нед ежедневного приема и вдвое превышает плазменную концентрацию после однократного приема. Плазменная концентрация в диапазоне доз 1-20 мг изменяется линейно и пропорциональна дозе. Связывание с белками плазмы - 93% (преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином). Проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Объем распределения - около 1000 л. Биотрансформируется в печени при участии изоферментов CYP1A2 и CYP2D6 и флавин-содержащих монооксигеназ до 10-N-глюкуронида (44%) и 4-N-десметилоланзапина (31%). Оба метаболита фармакологически неактивны при плазменных концентрациях, создаваемых в диапазоне терапевтических доз оланзапина. Незначительно влияет на ферменты цитохрома Р450 (риск нежелательных фармакокинетических взаимодействий с другими ЛС незначителен). T_1/2зависит от возраста и составляет у пациентов старше 65 лет 49-55 ч, моложе 65 лет - 29-39 ч. Плазменный клиренс составляет 12-47 л/ч (в среднем 25 л/ч) и уменьшается в 1,5 раза у людей старше 65 лет (в сравнении с молодыми), на 30% у женщин (в сравнении с мужчинами), на 40% у некурящих (в сравнении с курящими) и при нарушении функции печени. Выводится почками (57%, в неизменном виде - 7%) и кишечником (30%). Не выводится при диализе (из-за большого объема распределения и высокой степени связывания с белками плазмы).

В исследованиях канцерогенности на мышах и крысах, получавших оланзапин в дозах, в 0,13-5 раз превышающих МРДЧ в течение 78 нед - 2 лет, выявлено увеличение частоты развития гемангиомы и гемангиосаркомы печени (2-5-кратное превышение МРДЧ), аденомы и аденокарциномы молочной железы (0,5-2 МРДЧ), связанных с гиперпролактинемией. Отмечены обратимые нейтро- и лимфопения, гемолитическая анемия, уменьшение темпа нарастания массы тела. Мутагенных свойств не обнаружено. Нарушение фертильности у самцов и самок крыс выявлено при 11- и 1,5-кратном превышении МРДЧ, соответственно. У самок крыс и кроликов, получавших во время беременности оланзапин в дозах, в 9 и 30 раз, соответственно, превышающих МРДЧ, тератогенных свойств не выявлено. Отмечены ранняя резорбция плодов, уменьшение массы тела и увеличение числа нежизнеспособных плодов; продолжительность беременности удлинялась при 5-кратном превышении МРДЧ. Выделяется с грудным молоком крыс (данных об экскреции с женским молоком нет).