Орлистат

Фармакологическое действие- ингибирующее желудочно-кишечные липазы.

Действует в просвете желудка и тонкой кишки путем формирования ковалентной связи с активным радикалом серина желудочной и панкреатической липаз. Инактивированные ферменты не способны гидролизовать триглицериды жиров пищи до абсорбируемых свободных жирных кислот и моноглицеридов. Непереваренные жиры не абсорбируются, создавая дефицит калорий, позитивно влияющий на контроль массы тела. Для проявления активности не требуется системная абсорбция орлистата, в рекомендуемой терапевтической дозе (120 мг 3 раза в сутки) он примерно на 30% ингибирует всасывание поступающих с пищей жиров.

В нескольких исследованиях продолжительностью до 6 нед изучалось влияние терапевтических доз орлистата на желудочно-кишечные и системные физиологические процессы у пациентов с нормальной массой тела и ожирением. По данным двух исследований, постпрандиальная концентрация холецистокинина в плазме уменьшалась при многократном приеме орлистата, в двух других экспериментах - значимо не отличалась от таковой в группе плацебо. Не отмечалось клинически значимых изменений моторики желчного пузыря, состава желчи или ее литогенности, скорости пролиферации клеток кишечника; не зарегистрировано уменьшения времени опорожнения желудка и понижения желудочной кислотности. В ходе этих исследований орлистат не оказывал влияния на уровень триглицеридов плазмы или системные липазы. У 28 здоровых мужчин-добровольцев, получавших орлистат по 120 мг 3 раза в сутки в течение 3 нед, незначительно влиял на баланс кальция, магния, фосфора, цинка, меди и железа. По результатам определения максимального эффекта была построена кривая «доза-ответ», отражающая взаимосвязь между суточной дозой орлистата и экскрецией жиров с калом как репрезентативного показателя ингибирования желудочно-кишечной липазы. Кривая «доза-ответ» показала участок крутого подъема при увеличении дозы орлистата до 400 мг/сут и выход на плато при дальнейшем повышении дозы. В дозах, превышающих 120 мг 3 раза в сутки, процент увеличения эффекта был минимальным.

Для установления связи между ожирением, степенью развития висцерального жира и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета типа 2, определенных форм рака, камней желчного пузыря, некоторых нарушений со стороны дыхательной системы и повышения смертности в целом были предприняты эпидемиологические исследования. Эти исследования показали, что достижение и поддержание потери массы тела улучшает показатели здоровья у пациентов с ожирением, подвергавшихся риску развития сопутствующих ожирению коморбидных состояний. Долговременные эффекты орлистата на заболеваемость и смертность, связанные с ожирением, не исследовались.

Влияние орлистата на уменьшение, поддержание и повторную прибавку массы тела и на ряд коморбидных показателей (сахарный диабет типа 2, липиды плазмы, АД и др.) исследовалось в семи длительных (1-2 года) мультицентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаниях. В течение первого года терапии отмечались уменьшение массы тела и сохранение ее на достигнутом уровне. На втором году лечения орлистатом, по данным одних исследований, масса тела поддерживалась на уровне, достигнутом в течение первого года терапии либо продолжала снижаться; по данным других исследований, масса тела восстанавливалась. Исследования включали 2800 пациентов, принимавших орлистат, и 1400 пациентов, получавших плацебо. У большинства пациентов имелись связанные с ожирением факторы риска и коморбидные состояния. Во всех семи исследованиях сравнивались группы пациентов, получавших только орлистат или плацебо, и соответственно орлистат или плацебо на фоне диеты. В течение периода уменьшения и поддержания массы тела всем пациентам рекомендовалась хорошо сбалансированная гипокалорийная диета (уменьшение калорийности примерно на 20% и на 30% - снижение калорий, получаемых из жиров). Дополнительно всем пациентам предлагались диетологические рекомендации. Уменьшение массы тела отмечалось спустя 2 нед от начала лечения и продолжалось 6-12 мес. По обобщенным данным пяти клинических испытаний, после рандомизации средняя потеря массы тела в конце 6 мес и 1 года терапии среди приверженных лечению пациентов составила 5,63 и 6,08 кг в группе орлистата, 2,81 и 2,63 кг в группе плацебо соответственно. У 57% пациентов, получавших орлистат по 120 мг 3 раза в сутки, и у 31% пациентов в группе плацебо по окончании 1 года лечения отмечалось уменьшение массы тела по крайней мере на 5% от исходной. По данным пяти исследований, доля пациентов, масса тела которых после 1 года терапии уменьшилась на 5% и более, составила в группе орлистата 35,5-54,8%, в группе плацебо - 16,0-27,4%. Потеря массы тела, равная или превысившая 10% от исходной, в этих исследованиях отмечалась у 16,4-24,8% пациентов, принимавших в течение 1 года орлистат, и у 3,8-11,9% пациентов в группе плацебо.

Результаты первого года наблюдений: потеря массы тела, поддержание массы тела, факторы риска

Популяция в целом. В таблице 1 представлены обобщенные данные пяти клинических испытаний - изменение метаболических, сердечно-сосудистых и антропометрических факторов риска, связанных с ожирением, при приеме орлистата (120 мг 3 раза в сутки) или плацебо на фоне диеты. Рядом с названием показателя указано численное или процентное его изменение (со знаком «плюс» - увеличение, со знаком «минус» - уменьшение).

Лечение орлистатом в течение года приводило к положительным изменениям значений некоторых факторов риска.

Таблица 1

Средние изменения факторов риска при рандомизации после первого года лечения в популяции в целом

Факторы риска Орлистат 120 мг 3 раза в сутки Плацебо Метаболические: общий холестерин –2,0% +5,0% ЛПНП –4,0% +5,0% ЛПВП +9,3% +12,8% отношение ЛПНП/ЛПВП –0,37 -0,20 триглицериды +1,34% +2,9% глюкоза натощак, ммоль/л –0,04 +0,0 инсулин натощак, пмоль/л –6,7 +5,2 Сердечно-сосудистые: сАД, мм рт. ст. –1,01 +0,58 дАД, мм рт. ст. –1,19 +0,46 Антропометрические: окружность талии, см –6,45 -4,04 окружность бедер, см –5,31 -2,96

Популяция с различной степенью выраженности факторов риска. В популяции с измененным липидным профилем (ЛПНП ≥130 мг/дл, ЛПНП/ЛПВП ≥3,5, ЛПВП более 35 мг/дл) при рандомизации после 1 года лечения орлистатом были более выраженными в сравнении с группой плацебо изменения таких показателей как содержание ЛПНП (-7,83% в группе орлистата, +1,14% в группе плацебо), отношение ЛПНП/ЛПВП (-0,64 и0,46 в группах орлистата и плацебо соответственно). Уровень ЛПВП в группе плацебо повысился на 20,1%, в группе орлистата - на 18,8%. Среди пациентов с исходно повышенным АД (сАД ≥140 мм рт. ст.) показатели сАД при рандомизации после 1 года терапии орлистатом были лучше (-10,89 мм рт. ст.) в сравнении с группой плацебо (-5,07 мм рт. ст.). У пациентов с исходным дАД ≥90 мм рт. ст. при приеме орлистата понижение дАД составило7,9 мм рт. ст., при приеме плацебо - 5,5 мм рт. ст. После 1 года лечения при рандомизации пациентов с исходно измененным уровнем инсулина натощак (≥120 пмоль/л) понижение этого показателя было большим в группе орлистата в сравнении с плацебо (-39 пмоль/л и16 пмоль/л соответственно). Более выраженное уменьшение окружности талии у пациентов с исходным значением этого показателя ≥100 см также отмечалось в группе орлистата (-7,29 см против4,53 см в группе плацебо).

Влияние на повторную прибавку массы тела. Целью трех исследований было сравнение влияния орлистата и плацебо на уменьшение повторной прибавки массы тела после предшествующего ее уменьшения только на фоне диеты (исследование 14302) или диеты с последующим приемом орлистата (исследования 14119С и 14185). В этих исследованиях использовалась менее строгая диета, направленная на поддержание массы тела, и пациенты получали незначительные диетологические рекомендации (по сравнению с диетой и рекомендациями в исследованиях по уменьшению массы тела). В исследованиях 14119С и 14185 первичная потеря массы тела у пациентов была следствием приема орлистата в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой в течение 1 года. По результатам исследования 14302 оценивалось влияние приема орлистата в течение 1 года на повторную прибавку массы тела пациентов, у которых ее потеря только на фоне соблюдения диеты в течение предшествующих 6 мес составила 8% и более. В исследовании 14119С повторное увеличение массы тела у пациентов, получавших плацебо, составило 52% от предварительно потерянной массы тела, в группе орлистата - 26% (р<0,001). По данным исследования 14185, эти цифры составили 63 и 35% соответственно (р<0,001), в исследовании 14302 - 53 и 32% (р<0,001).

Результаты второго года наблюдений: длительный контроль массы тела и факторы риска

Терапевтические эффекты орлистата после 2 лет лечения изучались в продолжение четырех из пяти одногодичных клинических испытаний (см. результаты первого года наблюдений). К концу 1-го года диета пациентов была пересмотрена и при необходимости изменена. Диета, назначенная пациентам на 2-м году лечения, была направлена на поддержание достигнутой массы тела. Результаты четырех больших мультицентровых двухгодичных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показали, что орлистат более эффективен в сравнении с плацебо для длительного контроля массы тела. По обобщенным данным этих испытаний, потеря массы тела у 40% пациентов, получавших в течение 2 лет орлистат по 120 мг 3 раза в сутки, и у 24% пациентов, получавших в течение этого периода плацебо, при рандомизации составила ≥5%. Также было показано, что относительное преимущество потери массы тела в группе орлистата (120 мг 3 раза в сутки) по сравнению с группой плацебо было одинаковым после 1-го и 2-го года лечения и, следовательно, фармакологическое преимущество орлистата сохранялось более 2 лет. В этих исследованиях процент пациентов, понижение массы тела которых было равным или превышало 5 и 10%, после двух лет лечения орлистатом составил 25,0-45,1% и 16,9-24,8% соответственно, в группе плацебо - 15,0-27,9% и 3,5-11,5%.

Изменения факторов риска, связанных с ожирением, после двухлетней терапии также изучались при рандомизации популяции в целом и в популяции с различной степенью выраженности факторов риска.

В популяции в целом различия в факторах риска между группами орлистата и плацебо были схожими с результатами после первого года наблюдения по таким показателям, как: общий холестерин, ЛПНП, отношение ЛПНП/ЛПВП, триглицериды, глюкоза натощак, инсулин натощак, дАД, окружность талии и бедер. Различия между группами пациентов по уровню ЛПВП и сАД в сравнении с результатами первого года лечения были выражены в меньшей степени.

При рандомизации в популяции с различной степенью выраженности факторов риска отличия в них у пациентов, получавших орлистат и плацебо, были подобны таковым после первого года наблюдения для ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов, инсулина натощак, дАД и окружности талии. Различие между группами в отношении ЛПНП/ЛПВП и сАД были выражены меньше, чем после первого года терапии.

Исследования у пациентов с диабетом типа 2. В таблице 2 представлены результаты одногодичного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования орлистата у пациентов с диабетом типа 2 (n=321), состояние которых было стабилизировано препаратами сульфонилмочевины.

При рандомизации уменьшение массы тела на 5% и более отмечалось у 30% пациентов в группе орлистата (120 мг 3 раза в сутки в сочетании с диетой) и 13% - в группе плацебо в сочетании с диетой (р<0,001).

Таблица 2

Средние изменения показателей массы тела, гликемии и других факторов риска при рандомизации после первого года лечения у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Показатель Орлистат 120 мг 3 раза в сутки (n=162) Плацебо (n=159) Статистическая значимость, p Доля пациентов, у которых удалось отменить препараты сульфонилмочевины 11,7% 7,5% ≤0,05 Доля пациентов, у которых удалось уменьшить дозу препаратов сульфонилмочевины 31,5% 21,4% ≤0,05 Среднее уменьшение дозы препаратов сульфонилмочевины -22,8% -9,1% ≤0,05 Изменение массы тела, кг -4,04 -1,9 ≤0,05 HbA_1c(гликозилированный гемоглобин) -0,18% +0,28% ≤0,05 Глюкоза натощак, ммоль/л -0,02 +0,54 ≤0,05 Инсулин натощак, пмоль/л -19,68 -18,02 >0,05 Общий холестерин -1,0% +9,0% ≤0,05 ЛПНП -3,0% +10,0% ≤0,05 Отношение ЛПНП/ЛПВП -0,26 –0,02 ≤0,05 Триглицериды +2,54% +16,2%, ≤0,05 ЛПВП +6,49% +8,6% >0,05 сАД, мм рт. ст. +0,61 +4,33 >0,05 дАД, мм рт. ст. -0,47 -0,5 >0,05

Толерантность к глюкозе у пациентов с ожирением исследовалась в ходе двухгодичных испытаний, с использованием перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ), у пациентов с ожирением с ранее не диагностированным сахарным диабетом типа 2 и пациентов, получавших лечение по поводу этого заболевания, у которых результаты исходного ПГТТ при рандомизации были нормальными, пограничными или характерными для сахарного диабета. Изменение результатов ПГТТ от нормальных к нарушенным или характерным для диабета после 2 лет терапии в группе орлистата (n=251) составило 7,2% и 0,0%, в группе плацебо (n=201) - 12,6% и 1,9% соответственно. Среди пациентов с исходно нарушенным ПГТТ были такие, у которых результаты ПГТТ нормализовались или стали характерными для диабета в течение 1-го и 2-го года наблюдения. После 1-го года терапии в группе орлистата доля пациентов с нормализовавшимся ПГТТ составила 73% (в группе плацебо - 45,8%), с ухудшением результатов ОГТТ - 2,6% (в группе плацебо - 10,4%). В конце 2-го года лечения в группе орлистата показатели ПГТТ нормализовались у 71,7% пациентов (в группе плацебо - у 50%) или стали характерными для сахарного диабета - у 1,7% (7,5% в группе плацебо).

Поскольку всасывание орлистата минимально, исследования у особых групп пациентов (люди пожилого возраста, дети, пациенты различных рас, больные с нарушением функции печени и почек) не проводились. Клинические испытания орлистата не включали достаточное число пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, имеются ли различия в ответе на терапию между людьми пожилого и более молодого возраста. Безопасность и эффективность орлистата при его приеме более 2 лет в настоящее время не исследовались.

Фармакокинетика

Системная экспозиция орлистата минимальна. После приема внутрь 360 мг радиоактивно меченного ¹⁴C-орлистата пик радиоактивности в плазме достигался примерно через 8 ч; концентрация неизмененного орлистата была близка к пределу определения (менее 5 нг/мл). В терапевтических исследованиях, включавших мониторинг образцов плазмы пациентов, неизмененный орлистат определялся в плазме спорадически, а его концентрации были низкими (менее 10 нг/мл), без признаков накопления, что согласуется с минимальным всасыванием препарата. Абсолютная биодоступность неизмененного орлистата изучалась в испытаниях на самцах крыс, получавших его внутрь в дозах 150 и 1000 мг/кг/сут, и на самцах собак, получавших 100 и 1000 мг/кг/сут орлистата внутрь, и составила 0,12%, 0,59% у крыс и 0,7%, 1,9% у собак соответственно. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы, в основном с липопротеинами и альбумином. Орлистат минимально проникает в эритроциты. По данным исследований на животных, метаболизм орлистата вероятно осуществляется главным образом в стенке желудка и тонкого кишечника. В исследовании у пациентов с ожирением, принимавших внутрь ¹⁴С-орлистат, на два метаболита - М1 (гидролизованное 4-членное лактоновое кольцо) и М3 (M1 c отщепленным N-формиллейциновым остатком) приходилось около 42% общей радиоактивности плазмы. М1 и М3 имеют открытое бета-лактоновое кольцо и проявляют крайне слабую ингибирующую активность в отношении липаз (в сравнении с орлистатом слабее в 1000 и 2500 раз соответственно). Учитывая низкую активность и низкую концентрацию метаболитов в плазме (около 26 нг/мл и 108 нг/мл для М1 и М3 соответственно через 2-4 ч после приема орлистата в терапевтических дозах), эти метаболиты считаются фармакологически незначимыми. Основной метаболит М1 имеет короткий Т_1/2(около 3 ч), второй метаболит выводится медленнее (Т_1/2 - 13,5 ч). У пациентов с ожирением равновесная концентрация метаболита М1 (но не М3) увеличивается пропорционально дозе орлистата.

После однократного приема внутрь 360 мг ¹⁴C-орлистата пациентами с нормальной массой тела и страдающими ожирением, выделение невсосавшегося орлистата через кишечник являлось основным путем выведения. Орлистат и его метаболиты М1 и М3 также подвергаются экскреции с желчью. Около 97% введенного радиоактивно меченного вещества выводилось с фекалиями, в т.ч. 83% - в неизмененном виде. Совокупная почечная экскреция общей радиоактивности при приеме 360 мг ¹⁴C-орлистата составила менее 2%. Время полной элиминации с фекалиями и мочой - 3-5 дней. Выведение орлистата оказалось сходным у пациентов с нормальной массой тела и с ожирением. На основании ограниченных данных, Т_1/2абсорбированного орлистата колеблется в пределах 1-2 ч.

Фармакокинетика у детей

Плазменные концентрации орлистата и его метаболитов (М1 и М3) у детей не отличаются от таковых у взрослых при сравнении одинаковых доз препарата. Суточная экскреция жира с калом составила 27% от содержания в пище при терапии орлистатом и 7% - при приеме плацебо.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В исследованиях на крысах и мышах, получавших орлистат в дозах до 1000 и 1500 мг/кг/сут соответственно (превышение суточной дозы для человека при расчете по AUC - в 46 и 38 раз), канцерогенных свойств выявлено не было. Орлистат не проявлял мутагенной и генотоксической активности в тесте Эймса, V79/HPRT-тесте, в исследованиях кластогенеза in vitro на культуре периферических лимфоцитов человека, в тесте внепланового синтеза ДНК на культуре гепатоцитов крыс, в in vivo микроядерном тесте на мышах. У крыс, получавших 400 мг/кг/сут орлистата (12-кратное превышение дневной дозы для человека при расчете на площадь поверхности тела, в мг/м²), признаков его влияния на фертильность и репродукцию не отмечено.

В исследованиях на крысах и кроликах, получавших до 800 мг/кг/сут орлистата (превышение дневной дозы для человека при пересчете на площадь поверхности тела, в мг/м², в 23 и 47 раз для крыс и кроликов соответственно), не было отмечено тератогенных или эмбриотоксических свойств. Учащение случаев расширения желудочков мозга отмечалось в тератологических исследованиях у крыс, получавших орлистат в средних и высоких дозах, превышавших дневную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела, в мг/м², в 6 и 23 раза соответственно. Эти находки не были воспроизведены в двух дополнительных тератологических исследованиях на крысах, получавших орлистат в аналогичных дозах.