Саквинавир

Является пептидоподобным структурным миметиком специфических участков связывания протеаз на вирусных белках-предшественниках (молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Ингибирует протеазу ВИЧ, расщепление вирусных белков-предшественников в инфицированных клетках и образование активных белков, необходимых для окончательного формирования вирусных частиц, способных вызвать инфекционный процесс. В экспериментах in vitro установлено, что ингибирование протеазы ВИЧ и близкородственных вирусов является селективным (аффинность к протеазам человека примерно в 50000 раз ниже) и обратимым. Непосредственно действует на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации (в отличие от нуклеозидных аналогов), поэтому обладает широким спектром действия, включающим клетки, находящиеся в покое. В клетках лимфоидного и моноцитарного ряда, в культуре лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторными штаммами или клиническими изолятами ВИЧ-1 активен в наномолярных концентрациях. В экспериментах на культуре клеток проявляет синергизм (аддитивное действие) в отношении ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, диданозин и др.) без усиления цитотоксичности.

В рандомизированных двойных слепых исследованиях показано преимущество комбинированной терапии саквинавиром в сочетании с зидовудином и/или зальцитабином по сравнению с терапией только зидовудином и/или зальцитабином по клиническим показателям (увеличение времени до возникновения первого состояния, определяющего диагноз СПИДа, или до летального исхода) и динамике биологических маркеров (число CD4-клеток и концентрация РНК ВИЧ в плазме). Не рекомендуется для монотерапии, так как противовирусная активность в этом случае не продемонстрирована.

После многократного проведения изолятов ВИЧ через среды с возрастающими концентрациями препарата были получены штаммы с пониженной чувствительностью к саквинавиру. При этом анализ аминокислотной последовательности изолятов свидетельствовал о замещении аминокислот в положении 48 (глицина на валин, G48V) и 90 (лейцина на метионин, L90М). У больных, получавших саквинавир и имеющих резистентные изоляты вируса, обнаружено два четко определенных и постоянных типа мутаций протеазы вируса: L90M или G48V ("генотипическая резистентность").

Развитие перекрестной резистентности с ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно вследствие различия ферментов-мишеней. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ-1 полностью чувствительны к саквинавиру, и, наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к зидовудину. Показано, что комбинация саквинавира с зидовудином ограничивает развитие устойчивости к последнему, а сочетание с зидовудином и зальцитабином может тормозить развитие резистентности к саквинавиру. В клинических изолятах встречается перекрестная резистентность с другими ингибиторами протеаз ВИЧ (индинавир, нелфинавир, ритонавир). Данные, полученные в экспериментах на животных, не свидетельствуют о наличии прямого или косвенного повреждающего действия на течение беременности, формирование эмбриона или плода и постнатальное развитие. В исследованиях in vitro мутагенного и генотоксического действия не выявлено.

Всасывается не полностью (около 30%). Прием высококалорийной пищи увеличивает время достижения C_max(от 2,4 до 3,8 ч) и ее значение (от 3 нг/мл до 35,5 нг/мл). Абсолютная биодоступность в присутствии пищи - в среднем 4% (1-9%), выражен эффект "первого прохождения" через печень. При многократном приеме AUC и C_maxв 2,5 раза выше, чем после однократного. При идентичном режиме дозирования у ВИЧ-инфицированных пациентов AUC и C_maxв 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев.

Хорошо распределяется по тканям организма. Средний объем распределения в равновесном состоянии после в/в введения в дозе 12 мг - 700 л. Связывание с белками плазмы составляет 98%, не зависит от концентрации в диапазоне 15-700 нг/мл. Плохо проникает в спинномозговую жидкость (концентрация в спинно-мозговой жидкости ничтожно мала по сравнению с уровнем в плазме).

Подвергается интенсивному метаболизму в печени, который более чем на 90% опосредуется специфическим изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450, быстро превращается в ряд моно- и дигидроксилированных неактивных производных. Характеризуется быстрым системным Cl - 1,14 л/ч/кг (80 л/ч), среднее время нахождения в организме - 7 ч. Выводится преимущественно кишечником (96% в течение 48 ч), незначительно - с мочой (1%). Фармакокинетические параметры при клинических исследованиях не зависели от пола испытуемых. Кумулирует при многократном приеме, в равновесном состоянии AUC возрастает на 150% по сравнению с однократным приемом.