Солифенацин

Снижает тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей. Фармакологические исследования in vitro и in vivo показали, что солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором м-холинорецепторов, преимущественно м₃-подтипа. Имеет низкое сродство или не взаимодействует с другими рецепторами и ионными каналами.

Эффективность солифенацина при применении в дозах 5 и 10 мг, изученная в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях у мужчин и женщин с синдромом гиперактивного мочевого пузыря, проявлялась уже в течение первой недели лечения и стабилизировалась на протяжении последующих 12 нед терапии. Максимальный эффект развивается через 4 нед лечения. Эффективность сохраняется при длительном применении (не менее 12 мес).

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не обнаружено повышения риска возникновения опухолей при введении солифенацина в течение 104 нед самцам и самкам мышей в дозах до 200 мг/кг/сут (в 5 и 9 раз превышает экспозицию при приеме МРДЧ), а также самцам и самкам крыс в дозах до 20 и 15 мг/кг/сут (<1 экспозиции при приеме МРДЧ).

Не выявлено мутагенных эффектов солифенацина в ряде тестов in vitro, включая тест Эймса (с использованием штаммов Salmonella typhimurium или Escherichia coli), тест на хромосомные аберрации с использованием лимфоцитов человека с/без метаболической активации, а также in vivo в микроядерном тесте у крыс.

Не оказывал влияния на репродуктивную функцию, фертильность и раннее эмбриональное развитие плодов при введении самцам и самкам мышей в дозах 250 мг/кг/сут (экспозиция в 13 раз выше, чем у человека при приеме МРДЧ), самцам крыс - 50 мг/кг/сут (<1 экспозиции при МРДЧ) и самкам крыс - 100 мг/кг/сут (экспозиция в 1,7 раз выше, чем у человека при приеме МРДЧ).

Фармакокинетика

После приема внутрь T_mахв плазме крови достигается в течение 3-8 ч и не зависит от дозы. Абсолютная биодоступность - примерно 90%. Фармакокинетика солифенацина имеет линейный характер в терапевтическом диапазоне доз. Прием пищи не влияет существенным образом на фармакокинетику солифенацина.

После в/в введения объем распределения солифенацина составляет около 600 л. Связывание с белками плазмы, преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином - около 98%.

Экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом при участии изофермента CYP3A4, однако существуют альтернативные пути метаболизма. После приема внутрь в плазме, помимо солифенацина, были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный - 4R-гидрокси-солифенацин и три неактивных - N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина.

Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/час, конечный T_1/2при многократном приеме - 45-68 ч. После однократного введения 10 мг ¹⁴С-меченого солифенацина 69,2% радиоактивности было обнаружено в моче и 22,5% в фекалиях (в течение 26 сут). Менее 15% радиоактивности обнаружено в моче в виде неизмененного вещества, около 18% - в виде N-оксидного метаболита, 9% - в виде 4R-гидрокси-N-оксида солифенацина и 8% - в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст. Исследования показали, что значения C_max, AUC и T_1/2у людей пожилого возраста (от 65 до 80 лет) были на 20-25% выше, чем у более молодых людей (до 55 лет). У людей пожилого возраста средняя скорость абсорбции, выраженная в виде T_max, была несколько ниже, а конечный T_1/2увеличивался примерно на 20%. Эти различия не являются клинически значимыми, нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста больных.

Педиатрия. Фармакокинетика солифенацина у детей и подростков не изучена.

Пол, раса. Фармакокинетика солифенацина не зависит от пола пациента и расовой принадлежности.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени С_mахи AUC солифенацина незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - увеличение С_mахсоставляет около 30%, AUC - более 100% и T_1/2 - более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетика у пациентов, подвергающихся гемодиализу, не изучалась.

Нарушение функции печени. У пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (Child-Pugh, класс B) AUC увеличивается на 35%, T_1/2увеличивается в 2 раза. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh, класс С) не изучена.