1. Главная
  2. Действующие вещества
  3. Действующие вещества на букву Т
  4. Толтеродин

Название на латинском

Tolterodine

Химическое название

(+)-(R)-2-[альфа-[2-(Диизопропиламино)этил]бензил]-пара-крезол

Химическая формула

C22H31NO

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • N31.1 Рефлекторный мочевой пузырь, не классифицированный в других рубриках

Код CAS

124937-51-5

Характеристика

Толтеродина тартрат - белый кристаллический порошок. Величина pKa - 9,87; растворимость в воде - 12 мг/мл; растворим в метаноле, мало растворим в этаноле, практически нерастворим в толуоле. Коэффициент распределения октанол/вода при pH 7,3 равен 1,83.

Фармакология

Фармакологическое действие- холинолитическое, спазмолитическое.

Конкурентный антагонист м-холинорецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Толтеродин и его активный 5-гидроксиметильный метаболит высокоспецифичны в отношении мускариновых рецепторов и не оказывают влияния на другие рецепторы; обладают селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (по сравнению с рецепторами слюнных желез).

Снижает сократительную активность мочевого пузыря, а также уменьшает слюноотделение. Уменьшает давление детрузора, подавляет непроизвольное выделение мочи, увеличивает интервал между мочеиспусканиями, увеличивает объем выделяемой мочи, способствует исчезновению или ослаблению императивных позывов. Терапевтический эффект достигается через 4 нед.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не обнаружено повышения риска возникновения опухолей у мышей и крыс при использовании доз толтеродина, в 9-14 раз превышающих МРДЧ. Не выявлено мутагенных эффектов толтеродина в ряде тестов, включая тест Эймса (с использованием штаммов Salmonella typhimurium и двух штаммов Escherichia coli), тест на генные мутации в клетках лимфомы мышей, тест на хромосомные аберрации с использованием лимфоцитов человека, микроядерный тест на клетках костного мозга мышей.

При введении самкам мышей толтеродина в дозе 20 мг/кг/сут в течение 2 нед до спаривания (системная экспозиция у животных в 15 раз выше, чем у человека при пересчете на AUC) влияния на фертильность и репродуктивную активность не отмечено. Введение самцам мышей доз толтеродина 30 мг/кг/сут не приводило к нарушению фертильности.

У собак наблюдалось удлинение интервала QT при высоких концентрациях толтеродина или его основного метаболита (в 50-100 раз выше терапевтического уровня). В клинических наблюдениях не обнаружено удлинения интервала QT в большой репрезентативной выборке пациентов при применении в рекомендованных дозах.

После приема внутрь быстро адсорбируется, Tmaxобычно составляет 1-3 ч. Cmaxповышается пропорционально дозе в интервале доз от 1 до 4 мг. Биодоступность составляет 65% у людей с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов. Экстенсивно метаболизируется, в основном при участии изофермента CYP2D6 печени, с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. Системный клиренс - около 30 л/час, Т1/2составляет 2-3 ч. Т 1/25-гидроксиметильного метаболита - 3-4 ч.

У людей с пониженным метаболизмом (в случае недостаточности CYP2D6 - эту субпопуляцию называют еще «слабыми метаболизантами», составляют приблизительно 7% популяции, в противоположность другой, называемой «экстенсивными метаболизантами») толтеродин подвергается дезалкилированию с участием изофермента CYP3A4, в результате чего образуется фармакологически неактивный N-дезалкилированный толтеродин. Снижение клиренса и удлинение Т1/2(около 10 ч) у людей с пониженным метаболизмом ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз). С белками плазмы связывается 96,3% толтеродина (преимущественно с кислым альфа1-гликопротеином) и 64% 5-гидроксиметильного метаболита. Поскольку связывание толтеродина и его активного метаболита с белками различно, суммарные свободные концентрации в сыворотке в состоянии равновесия сходны у экстенсивных и слабых метаболизантов. Объем распределения - (113±26,7) л (при в/в введении в дозе 1,28 мг). Экскретируется с мочой (77%) и с фекалиями (17%). Менее 1% выводится в неизмененном виде, 5-14% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. При недостаточности изофермента CYP2D6 менее 2,5% выделяется в неизмененном виде, и менее 1% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита.

Применение

Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи.

Ограничения к применению

Значительная обструкция путей оттока мочи с риском задержки мочеиспускания, обструктивное поражение ЖКТ (например стеноз привратника), почечная или печеночная недостаточность, нейропатия, невправимая грыжа, детский возраст (безопасность и эффективность у детей не определены).

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств: нарушение зрения (в т.ч. нарушение аккомодации) - 4,7%, головокружение - 8,6%, головная боль - 11%, ксерофтальмия - 3,8%, сонливость - 3%, утомляемость - 6,8%.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия (головокружение) - 1,5%.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту - 39,5%, диспепсия - 5,9%, тошнота - 4,2%, запор - 6,5% или диарея - 4%, боль в животе - 7,6%, метеоризм - 1,3%.

Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевыводящих путей (затрудненное, болезненное мочеиспускание, императивные позывы, лейкоцитурия, гематурия) - 5,5%, дизурия - 2,5%.

Прочие: гриппоподобные симптомы (в т.ч. боль в суставах) - 4,4%; аллергические реакции - <1%. При приеме в форме таблеток: сухость кожи, бронхит, повышение массы тела - 1-10%, боль в груди - 3,4%. При приеме в форме капсул пролонгированного действия: синусит - 1-10%.

Взаимодействие

При совместном применении с антихолинергическими средствами усиливается терапевтическое действие толтеродина и повышается риск побочных эффектов. Агонисты мускариновых холинергических рецепторов снижают эффект толтеродина. Толтеродин снижает действие прокинетиков (метоклопрамид, цизаприд). Возможно фармакокинетическое взаимодействие с ЛС, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450 - CYP2D6 или CYP3A4 (индукторами/ингибиторами). Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит к значительному ингибированию метаболизма толтеродина у экстенсивных метаболизантов (увеличение AUC толтеродина в 4,8 раза, снижение Cmaxи AUC активного 5-гидроксиметильного метаболита на 52 и 20% соответственно, при этом суммарная концентрация несвязанной фракции толтеродина и 5-гидрокси-метаболита повышается на 25%), однако изменения режима дозирования не требуется. Следует избегать одновременного назначения толтеродина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин) или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол, миконазол). Отсутствует взаимодействие с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, дыхательная недостаточность, тахикардия, мидриаз, парез аккомодации, задержка мочеиспускания, болезненные позывы на мочеиспускание.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. При задержке мочеиспускания - катетеризация мочевого пузыря. При сильных центральных антихолинергических эффектах - физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении показаны бензодиазепины (диазепам, лоразепам); при развившейся дыхательной недостаточности - ИВЛ. Необходимо проведение ЭКГ-мониторинга в связи с возможным удлинением интервала QT. При тахикардии - бета-адреноблокаторы. При мидриазе - глазные капли с пилокарпином и/или перевод пациента в темное помещение.

Способ применения и дозы

Внутрь, 2 мг 2 раза в сутки. При почечной и/или печеночной недостаточности, а также в случае развития побочных эффектов дозу снижают до 1 мг 2 раза в сутки. Продолжительность курса лечения - 3-6 мес, после чего необходимо оценить необходимость дальнейшего лечения.

Меры предосторожности

Перед началом лечения необходимо исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать только при условии применения надежной контрацепции. Необходима консультация стоматолога в случае, если сухость в полости рта сохраняется более двух недель.

Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Год последней корректировки

2007

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования на мышах показали, что при введении беременным самкам пероральных доз толтеродина 20 мг/кг/сут, аномалий или пороков развития не отмечалось. Высокие дозы (30-40 мг/кг/сут - примерно в 20-25 раз выше дозы для человека, в пересчете на AUC) вызывают эмбриолетальность, снижение массы тела зародышей, увеличивают частоту зародышевых уродств (волчья пасть, пальцевые аномалии, внутрибрюшные геморрагии, аномалии костного скелета, первичная редукция оссификации).

У беременных крольчих, получавших п/к толтеродин в дозе 0,8 мг/кг/сут, не было отмечено эмбриотоксичности и тератогенности.

При беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).

Категория действия на плод по FDA - C.

Толтеродин экскретируется в молоко мышей. Введение толтеродина в дозе 20 мг/кг/сут мышам во время лактации приводило к незначительному снижению прибавки массы тела у потомства, но вес восстанавливался в фазе созревания.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (данные о выведении толтеродина с грудным молоком женщин отсутствуют).

Взаимодействия с другими действующими веществами

  • Варфарин Не выявлено взаимодействия толтеродина с варфарином.
  • Итраконазол Следует избегать одновременного назначения толтеродина с итраконазолом (сильный ингибитор CYP3A4).
  • Кетоконазол Следует избегать одновременного назначения толтеродина с кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4).
  • Кларитромицин Следует избегать одновременного назначения толтеродина с кларитромицином (сильный ингибитор CYP3A4).
  • Метоклопрамид Толтеродин снижает действие метоклопрамида.
  • Миконазол Следует избегать одновременного назначения толтеродина с миконазолом (сильный ингибитор CYP3A4).
  • Флуоксетин Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит к значительному ингибированию метаболизма толтеродина у экстенсивных метаболизантов (увеличение AUC толтеродина в 4,8 раза, снижение Cmaxи AUC активного 5-гидроксиметильного метаболита на 52 и 20% соответственно, при этом суммарная концентрация несвязанной фракции толтеродина и 5-гидрокси-метаболита повышается на 25%), однако изменение режима дозирования не требуется.
  • Цизаприд Толтеродин снижает действие цизаприда.
  • Эритромицин Следует избегать одновременного назначения толтеродина с эритромицином (сильный ингибитор CYP3A4).
Вся информация на сайте является упрощённой и дополненной версией официальных данных Министерства Охраны Здоровья (МОЗ).
Информация на сайте предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
Перед использованием информации с этого сайта обязательно необходима консультация у врача.

По любым вопросам обращаться по адресу notadocinfo@gmail.com