Нексавар

Нексавар – препарат, снижающий пролиферацию опухолевых клеток. Нексавар содержит сорафениб – вещество, ингибирующее ряд ферментов группы киназ, в частности внутриклеточных и киназ клеточной поверхности (BRAF, c-CRAF, FLT-3, KIT, VEGFR-1, -2 и -3, RET, PDGFR-бета). Ряд киназ, ингибируемых сорафенибом, участвуют в передаче сигналов опухолевым клеткам, в апоптозе и ангиогенезе. В исследованиях сорафениб угнетал рост опухолей гепатоцеллюлярной человеческой карциномы и почечно-клеточного рака, а также ряда других опухолевых человеческих ксенотрансплантатов у лабораторных мышей с удаленным тимусом. Отмечалось уменьшение ангиогенеза в ткани опухоли и повышение апоптоза в опухолевых клетках на моделях гепатоцеллюлярной человеческой карциномы и почечно-клеточного рака. На модели гепатоцеллюлярной карциномы также было продемонстрировано снижение передачи сигналов опухолевым клеткам при использовании сорафениба.   Фармакокинетика После приема сорафениба перорально биодоступность составляет порядка 38–49%. Время полувыведения – 25–48 часов. При многократном приеме сорафениба курсом 7 дней накопление препарата в организме увеличивается в 2,5–7 раз (в сравнении с однократным приемом таблеток Нексавар). В течение недели регулярного приема достигаются равновесные уровни сорафениба в сыворотке (соотношение пикового уровня к минимальному менее 2). Пиковые уровни сорафениба при приеме внутрь достигаются за 3 часа. Сочетанный прием с пищей, содержащей умеренное количество жиров, биодоступность сорафениба практически не изменяет, при приеме с жирной пищей биодоступность уменьшается на 29% (в сравнении с приемом натощак). При приеме свыше 400 мг сорафениба AUC и пиковые сывороточные уровни увеличиваются нелинейно (фактические показатели ниже, чем ожидаемые при линейной кинетике). In vitro до 99,5% сорафениба в сыворотке связывалось белками. Сорафениб окисляется в печени при участии CYP3 A4, а также подвергается глюкуронизации при участии UGT1 A9. Необходимо учитывать, что конъюгаты сорафениба в ЖКТ расщепляются при участии глюкуронидазной бактериальной активности, что приводит к реабсорбции неконъюгированного сорафениба (сочетанный прием с неомицином снижает образование неконъюгированного сорафениба в ЖКТ, что приводит к уменьшению средней биодоступности препарата Нексавар на 54%). После приема внутрь сорафениба в форме раствора (доза 100 мг) до 96% принятого препарата экскретировалось за 14 дней (77% кишечником, 19% почками в форме производных). Порядка 51% сорафениба выводится в неизменном виде исключительно кишечником (в моче не обнаружено неизменного сорафениба). В ходе исследований не выявлено значительного влияния сорафениба на активность CYP2 C19, CYP3 A4 и CYP2 D6. В исследованиях in vitro сорафениб ингибировал глюкуронизацию, проходящую при участии UGT1 A9 и UGT1 A1. In vitro сорафениб угнетает CYP2 C8 и CYP2 B6, однако при одновременном применении с циклофосфамидом значительных изменений фармакокинетики последнего не было зарегистрировано (это свидетельствует о том, что сорафениб может не быть ингибитором CYP2 B6). In vitro сорафениб ингибирует CYP2 C9, однако in vivo не приводит к изменению активности варфарина при сочетанном приеме (это свидетельствует о том, что сорафениб не является ингибитором CYP2 С9 in vivo). Нет значительной разницы фармакокинетических профилей при применении сорафениба у пожилых людей и более молодых пациентов. Пол пациента не оказывает влияния на фармакокинетику препарата Нексавар. У детей фармакокинетический профиль сорафениба не исследовался. У пациентов с умеренными и легкими нарушениями функции почек при наличии гепатоцеллюлярной карциномы и без таковой не отмечалось значительных изменений показателей экспозиции сорафениба. У пациентов с тяжелыми формами нарушений функции гепатобилиарной системы не изучалась фармакокинетика сорафениба. Не отмечалось клинически значимых изменений фармакокинетического профиля сорафениба у пациентов с нарушениями функции мочевыделительной системы различной степени тяжести, которые не требуют проведения диализа.