Циталопрам

В исследованиях на животных in vitro и in vivo показана способность высокоселективно ингибировать обратный нейрональный захват серотонина в ЦНС с минимальным эффектом в отношении обратного захвата норадреналина и дофамина. Толерантность к ингибированию захвата серотонина не развивается при длительном (14 дней) введении крысам. Не взаимодействует или обладает очень слабой способностью связываться с 5-HT_1А, 5-HT_2А, дофаминовыми D₁и D₂, альфа₁-, альфа₂- и бета-адренорецепторами, гистаминовыми H₁-рецепторами, ГАМК- и бензодиазепиновыми рецепторами, мускариновыми холинергическими рецепторами.

Антидепрессивный эффект развивается через 2-4 нед лечения. При приеме внутрь C_mахдостигается через 2-4 ч. Биодоступность - около 80% (не зависит от приема пищи). Фармакокинетика носит линейный дозозависимый характер при приеме однократной и многократных доз (дозы в диапазоне 10-60 мг/сут). При приеме 1 раз в сутки равновесная концентрация в плазме устанавливается через 1-2 нед терапии и в 2,5 раза превышает концентрацию в крови после приема однократной дозы. Объем распределения - около 12 л/кг. Проникает в грудное молоко. Метаболизируется преимущественно в печени путем деметилирования, дезаминирования, окисления с образованием деметилциталопрама (ДЦТ) и дидеметилциталопрама (ДДЦТ), циталопрам-N-оксида и дезаминированного производного пропионовой кислоты. Связывание циталопрама и двух его метаболитов (ДЦТ и ДДЦТ) с белками плазмы - менее 80%. В плазме крови человека преобладает циталопрам в неизмененном виде. В равновесном состоянии концентрации метаболитов в плазме составляют примерно 1/2 (ДЦТ) и 1/10 (ДДЦТ) от концентрации циталопрама. Исследования in vitro показали, что фармакологическая активность циталопрама (ингибирование обратного захвата серотонина) в 8 раз превышает активность его метаболитов. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о вовлеченности изоферментов CYP3A4 и CYP2С19 в процесс N-деметилирования циталопрама. Конечный Т_1/2составляет 35 ч. Выводится почками и через кишечник. Показано, что после в/в введения определяется в моче в неизмененном виде (около 10%) и в виде деметилциталопрама (5%). Системный клиренс циталопрама - 330 мл/мин, из них примерно 20% - почечный.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Возраст. В 2-х исследованиях на здоровых добровольцах показано, что фармакокинетические параметры циталопрама у молодых людей и людей старше 60 лет сравнимы. При введении однократной дозы у пожилых людей были повышены AUC (на 30%) и Т_1/2(на 50%), на фоне многократного приема те же параметры были повышены на 23 и 30% соответственно.

Пол. В 3-х фармакокинетических исследованиях (N=32) AUC циталопрама у женщин была в 1,5-2 раза выше, чем у мужчин. Эта разница не наблюдалась в 5 других фармакокинетических исследованиях (N=114). В клинических исследованиях не отмечалось различий в значениях равновесной концентрации циталопрама в сыворотке у мужчин (N=237) и женщин (N=388). Фармакокинетика метаболитов ДЦТ и ДДЦТ у мужчин и женщин не различается.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени клиренс циталопрама был снижен на 37%, плазменная концентрация и Т_1/2(в 2 раза) повышены по сравнению с этими параметрами у здоровых людей.

Нарушение функции почек. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек клиренс циталопрама был снижен на 17% по сравнению со здоровыми людьми. Нет информации о фармакокинетических параметрах циталопрама у пациентов c выраженной почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин).

В in vitro исследованиях не выявлено ингибирующего эффекта циталопрама на CYP3A4, CYP2С9, CYP2E1, выявлено слабое ингибирование CYP1А2, CYP2D6 и CYP2С19. Предполагается, что in vivo циталопрам имеет слабый эффект на группу ферментов цитохрома P450, но данные по этому вопросу ограничены.

Поскольку CYP3A4 и CYP2С19 вовлечены в метаболизм циталопрама, сильные ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, макролиды) и сильные ингибиторы CYP2C19 (в т.ч. омепразол) могут снижать клиренс циталопрама. Однако совместное применение циталопрама и кетоконазола не выявило значимого изменения фармакокинетики циталопрама (возможно, из-за того, что циталопрам метаболизируется не только этим ферментом и ингибирование только одного фермента существенным образом не снижает клиренс).

Равновесные концентрации циталопрама значимо не отличаются у слабых и сильных метаболизантов, что свидетельствует о малой вероятности клинически значимого взаимодействия циталопрама с ингибиторами CYP2D6.

Токсикологические исследования у животных

Хроническая токсичность. В двухгодичных исследованиях канцерогенности циталопрама у крыс-альбиносов были обнаружены патологические изменения сетчатки (дегенерация/атрофия). Увеличение как частоты, так и выраженности патологии сетчатки наблюдалось у самцов и у самок, получавших 80 мг/кг/сут (в 13 раз выше МРДЧ - 60 мг/сут, рассчитанную в мг/м²). Сходных изменений не наблюдалось при введении крысам циталопрама в дозах 24 мг/кг/сут в течение 2 лет, мышам - 240 мг/кг/сут в течение 18 мес, собакам - 20 мг/кг/сут в течение 1 года (в 4, 20 и 10 раз выше МРДЧ). Дополнительные исследования по изучению механизма развития этой патологии не проводились, потенциальная значимость полученных данных для человека не установлена.

Циталопрам вызывал изменение функции сердечно-сосудистой системы у собак: в одногодичном токсикологическом исследовании 5 из 10 гончих собак, получавших внутрь 8 мг/кг/сут циталопрама (в 4 раза выше МРДЧ - 60 мг/сут, рассчитанной в мг/м²), внезапно умерли между 17 и 31 неделей от начала лечения. Данные этого исследования не позволяют непосредственно сравнить плазменные уровни циталопрама и его метаболитов (ДЦТ и ДДЦТ) у собак и человека, однако установлено, что у собак уровень этих метаболитов превалирует над уровнем самого циталопрама. Не наблюдалось случаев внезапной смерти у крыс, получавших дозы до 120 мг/кг/сут, при которых уровни циталопрама, ДЦТ и ДДЦТ были сходны с таковыми у собак, получавших 8 мг/кг/сут. Последующие исследования с использованием в/в введения показали, что у гончих собак ДДЦТ вызывает удлинение QT, что является известным фактором риска наблюдавшегося у собак исхода. Этот эффект наблюдался при дозах, дающих пик уровней (C_max) ДДЦТ в плазме 810-3250 nM (в 39-155 раз превышает равновесный уровень ДДЦТ, измеренный при приеме МРДЧ). У собак C_maxДДЦТ в плазме и C_maxциталопрама примерно равны, тогда как у человека равновесная C_maxДДЦТ составляла менее 10% от равновесной C_maxциталопрама. Результаты определения концентрации ДДЦТ в плазме у 2020 пациентов, принимавших циталопрам, показали, что уровень ДДЦТ превышает 70 nM; наивысшее значение уровня ДДЦТ у человека при передозировке составляло 138 nM. Хотя ДДЦТ в плазме человека обычно содержится в меньших количествах, чем у собак, не исключается существование индивидуумов, у которых может наблюдаться высокий уровень ДДЦТ. Возможность ДЦТ - основного метаболита циталопрама у человека, вызывать удлинение интервала QT у собак не исследована, т.к. ДЦТ у этих животных быстро превращается в ДДЦТ.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Оценка канцерогенности циталопрама проводилась у мышей линии NMRI/BOM и крыс линии COBS WI, получавших его с пищей в течение 18 и 24 мес, соответственно. У мышей, получавших дозы до 240 мг/кг/сут (в 20 раз превышает МРДЧ 60 мг/сут, рассчитанную в мг/м²), канцерогенного действия не обнаружено. У крыс, получавших дозы 8 или 24 мг/кг/сут (примерно в 1,3 и 4 раза превышают МРДЧ в мг/м²) были отмечены случаи возникновения мелкоклеточного рака кишечника (значимость полученных данных для человека неизвестна).

Мутагенность. Циталопрам проявлял мутагенную активность в in vitro тесте мутации бактерий (тест Эймса) у двух из пяти штаммов бактерий (Salmonella TA98 и TA1537) при отсутствии метаболической активации. Отмечен кластогенный эффект в in vitro тесте выявления хромосомных аберраций в клетках легких китайских хомячков в присутствии и отсутствии метаболической активации. Не выявлено мутагенной активности в in vitro тесте на клетках лимфомы мышей и в двойном in vitro/in vivo тесте синтеза ДНК в гепатоцитах крыс. Показано, что циталопрам не проявлял кластогенной активности в in vitro тесте выявления хромосомных аберраций на культуре лимфоцитов периферической крови человека и в двух микроядерных тестах на мышах (in vivo).

Нарушение фертильности. У самцов и самок крыс, получавших циталопрам внутрь до и в течение спаривания и беременности в дозах 16/24 (самцы/самки), 32, 48 и 72 мг/кг/сут, спаривание было снижено при всех исследованных дозах. Фертильность снижалась при дозах ≥ 32 мг/кг/сут (примерно в 5 раз превышающих МРДЧ - 60 мг/сут, рассчитанную в мг/м²). Продолжительность периода беременности увеличивалась при дозе 48 мг/кг/сут (примерно в 8 раз выше МРДЧ).

Клинические испытания

Эффективность циталопрама при лечении депрессии была установлена в 2-х плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 4-6 нед у взрослых амбулаторных больных (возраст 18-66 лет) с большим депрессивным эпизодом (DSM-IV). Выраженность симптоматики у пациентов регистрировалась с использованием шкал Гамильтона, Монтгомери - Асберг и шкалы общего клинического впечатления.

Адекватные контролируемые исследования эффективности циталопрама при лечении госпитализированных больных с депрессией не проводились.

Эффективность применения циталопрама для поддерживающей терапии в течение 24 нед после 6-8 нед лечения острого состояния была продемонстрирована в 2-х длительных плацебо-контролируемых исследованиях.