Кивекса

Кивекса – противовирусный препарат, применяемый в терапии пациентов с ВИЧ. Кивекса содержит абакавир и ламивудин – активные вещества группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, являющиеся значительными и селективными ингибиторами ВИЧ-2 и ВИЧ-1. Ламивудин и абакавир под влиянием внутриклеточных киназ превращаются в активные трифосфаты, являющиеся субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Основной механизм действия препарата Кивекса связан со способностью монофосфатов встраиваться в цепь ДНК ВИЧ, вследствие чего происходит её разрыв. Трифосфаты ламивудина и абакавира обладают более низким сродством к ДНК-полимеразе клеток хозяина. В ходе клинического исследования 20 пациентов с ВИЧ, которые принимали абакавир по 300 мг/дважды в сутки и 1 раз за 24 часа до анализа, было определено среднее геометрическое терминального внутриклеточного времени полувыведения трифосфата при равновесных уровнях 20,6 часов, при этом среднее геометрическое времени полувыведения из сыворотки неизменного абакавира составляло 2,6 часов. Аналогичную внутриклеточную кинетику следует ожидать при приеме абакавира в дозе 600 мг/сутки (за один прием). У пациентов, получавших ламивудин в дозе 300 мг/сутки, внутриклеточное время полувыведения трифосфата достигало 16–19 часов, в то время как полувыведение из сыворотки неизменного ламивудина составляло порядка 5–7 часов. Подобные результаты ожидаются и при комбинированном использовании ламивудина в дозе 300 мг/сутки и абакавира в дозе 600 мг/сутки. Отмечается значительное усиление эффектов зидовудина при сочетанном использовании с ламивудином (относительно угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток). В ходе исследований in vitro отмечался синергизм абакавира при использовании с диданозином, ставудином, зальцитабином и ламивудином. Резистентность ВИЧ-1 к действию ламивудина обусловлена мутацией в кодоне M184V, который расположен недалеко от активного центра вирусной обратной транскриптазы, подобная мутация отмечалась у пациентов, которые использовали комплексные схемы терапии, включавшие ламивудин. При мутации в кодоне M184V отмечается значительное снижение восприимчивости к ламивудину и уменьшение репликационной емкости вируса в исследованиях in vitro. При этом отмечалось появление чувствительности изначально резистентных вирусов к зидовудину при появлении резистентности к ламивудину (клиническое значение данного эффекта на сегодняшний день не выявлено). Резистентность к абакавиру развивается вследствие изменения в кодонах, близких к обратной транскриптазе, в том числе K65R, M184V, L74V, Y115F. Устойчивость к абакавиру развивается медленно, для реализации резистентности необходимы множественные мутации. Отмечалась перекрестная резистентность изолятов вируса, нечувствительных к абакавиру, к ламивудину, диданозину, эмтрицитабину, тенофовиру и зальцитабину, при этом данные изоляты сохраняли чувствительность к ставудину и зидовудину. Развитие резистентности между абакавиром/ламивудином и антиретровирусными препаратами других групп маловероятно.   Фармакокинетика Кинетический профиль активных веществ в составе препарата Кивекса не имеет клинически значимых различий с профилями ламивудина и абакавира при монотерапии. Не было отмечено изменений абсорбции ламивудина и абакавира в зависимости от приема с пищей и натощак. Активные вещества препарата Кивекса хорошо абсорбируются в ЖКТ, биодоступность абакавира достигает 83%, ламивудина – 80–85%. Пиковые уровни в сыворотке достигаются за 1,5 часа (абакавир) и 1 час (ламивудин). После однократного приема 600 мг абакавира средние пиковые показатели в сыворотке составляли 4,26 мкг/мл, пиковые равновесные уровни ламивудина (спустя 7 дней после старта терапии, при приеме в дозе 300 мг/сутки) составляли порядка 2,04 мкг/мл. Средние объемы распределения абакавира и ламивудина после введения в вену составляли 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. Для абакавира в терапевтических дозах характерна низкая степень связи с белками сыворотки. Для ламивудина характерна линейная кинетика и низкий процент связи с белками плазмы (порядка 36% дозы). Вероятность взаимодействия с другими препаратами за счет вытеснения из связи с белками незначительна. Активные компоненты создают значительные уровни в тканях ЦНС и синовиальной жидкости. Среднее соотношение уровней ламивудина в спинномозговой жидкости и сыворотке крови составляет порядка 12% (спустя 2 и 4 часа после приема перорально). Метаболизируется абакавир преимущественно в печени, в неизменном виде экскретируется не более 2% (преимущественно с мочой). Преимущественным путем метаболизма является превращение под действием алкогольдегидрогеназы или вследствие глюкуронизации (в результате чего образуется 5-карбоновая кислота и 5-глюкуронид, которые составляют порядка 66% всех производных абакавира). Производные абакавира экскретируются почками, в целом до 83% принятой дозы абакавира экскретируется мочевыделительной системой, остальная часть выводится кишечником. Ламивудин незначительно (не более 10% принятой дозы) метаболизируется в печени, экскретируется активное вещество преимущественно почками в неизменном виде. Среднее время полувыведения абакавира достигает 1,5 часов, ламивудина – 5–7 часов. Значительной кумуляции абакавира в организме при повторных пероральных приемах не отмечается. Средние показатели общего клиренса ламивудина достигают 0,32 л/час/кг (до 70% составляет почечный клиренс). В ходе исследований на животных регистрировалось увеличение вероятности появления доброкачественных и злокачественных новообразований на фоне применения препарата Кивекса. В частности, в исследованиях на крысах отмечалось увеличение числа случаев появления злокачественных опухолей половой системы, мочевого пузыря, печени, кожи и лимфатических узлов. Данный эффект наблюдался преимущественно при использовании наивысших доз абакавира (эквивалентно дозам в 24–32 раза превышающим уровень системного распределения у человека). Исключением у животных являлись случаи опухолей препуциальных опухолей, где данный показатель превышения системного распределения в перерасчете на дозы у человека составлял 6 раз, при этом структурного аналога данных желез у человека нет. Канцерогенный потенциал препарата Кивекса у человека не изучен, однако данные исследований на животных показывают вероятное увеличение канцерогенного риска, что требует контроля состояния пациента. При использовании препарата у животных на протяжении 2 лет регистрировалась некоторая дегенерация миокарда. Клиническое значение данного эффекта неизвестно. Абакавир метаболизируется в большей степени печенью и у пациентов с легкой степенью недостаточности гепатобилиарной системы отмечалось увеличение площади под кривой (в 1,89 раз) и времени полувыведения (в 1,58 раз). Для абакавира характерна значительная индивидуальная вариабельность кинетического профиля, рекомендаций относительно коррекции дозы у пациентов с легкой формой недостаточности печени нет. Средние и тяжелые патологии печени (с изменением функции) не оказывали клинически значимого влияния на кинетический профиль ламивудина. У пациентов с терминальной стадией недостаточности почек не регистрировалось значительных изменений кинетического профиля абакавира (в неизменном виде почками экскретируется не более 2% принятой дозы). У пациентов с измененной функцией почек отмечается увеличение сывороточных уровней ламивудина, ассоциированное со снижением клиренса. Пациентам с показателями фильтрации до 50 мл/мин необходима коррекция дозы ламивудина, таким пациентам назначают отдельные формы ламивудина и абакавира.